Farmacodinamica

Dalle curve sigmoidali si posso ricavare la potenza e l‘efficacia del farmaco. La potenza

è l’indice della potenza dell’effetto dalla dose del farmaco. La potenza all’interno del

grafico non è altro che i punto di intersezione tra l’asse delle ascisse e la proiezione

del punto della curva che ha un efficienza pari a 50, e corrisponde quindi alla

concentrazione tale per cui si ha un efficienza del 50%.

L’efficacia è l’entità della risposta evocata dal farmaco. Nella curva dose effetto, man

mano che aumento la concentrazione di farmaco la curva diventerà lineare e

raggiungerò l’effetto massimo di un farmaco, che corrisponde all’entità massima

dell’effetto che esso può indurre. Oltre all’effetto massimale non si può andare.

La ED50 ci serve per mettere in comparazione i farmaci e capire quale dose fa il suo

effetto al 50%. L’efficacia di un farmaco può arrivare al 100%, oltre a questo non può

andare. Nel grafico abbiamo delle curve sigmoidi che

descrivono i farmaci A B e C. Tra questi farmaci, il

farmaco A è più potente del farmaco B, in quanto ha

una concentrazione più bassa per indurre il 50%

dell’effetto farmacologico, mentre la B ha bisogno di

una dose maggiore. Più generalmente, il farmaco A

ha bisogno di una concentrazione minore per

indurre lo stesso effetto del farmaco B. Minore è la

concentrazione di farmaco per indurre un effetto e

maggiore sarà la potenza di tale farmaco. Tutte le

curve che stanno a sx di A sono più potenti, quelle a

dx sono meno potenti. A e B hanno la stessa

efficacia massima, solo che A la raggiunge a una concentrazione minore, mentre B a

una concentrazione maggiore. Il farmaco B non è peggiore del farmaco A, in quanto

può darsi che A produca delle reazioni avverse e quindi è meglio usare B che

comunque arriva al massimo effetto ma non produrrà effetti avversi.

Nel grafico a sinistra la curva più a sinistra corrisponde al farmaco più potente mentre

quello più a destra corrisponde ad un farmaco meno potente e possiamo notare come i

vari farmaci raggiungano l’effetto del 50% e del 100% a concentrazioni differenti. La

potenza rappresenta l’affinità del farmaco per il recettore: per esempio, il primo

farmaco si legherà con un

recettore ad una

concentrazione minore, mentre

spostandoci verso destra la

concentrazione con la quale il

farmaco va a legarsi al

recettore aumenta.

La potenza influenza la dose

necessaria. Se la potenza è

maggiore, minore sarà la dose

e viceversa. La potenza è

indipendente dall’emivita e viceversa.

Invece si definisce efficacia il massimo effetto che un farmaco può indurre. I farmaci

hanno efficacia differenti. Come possiamo vedere nel grafico a destra tutte le curve

sono sigmoidi, ma il farmaco a ha una certa efficacia il b ne ha un'altra. Tuttavia tutti i

farmaci riportati nel grafico possiamo notare che hanno la CE50 quasi tutti simile ma

chiaramente è maggiore per il farmaco a. Al crescere dell’efficaica cresce anche la

CE50 e viceversa.

L efficacia nel grafico effetto-dose è descritto dall’altezza della curva, mentre la

potenza è descritta dalla posizione della curva nel grafico.

La maggior parte dei farmaci impiegati in terapia agisce mimando l’azione di sostanze

endogene che agiscono su recettori classici. I farmaci o le sostante che sono in grado

di imitare l’azione delle sostanze endogene vengono chiamati agonisti. I farmaci o le

sostanze in grado di legare il recettore non producendo alcun effetto vengono chiamati

antagonisti. I farmaci o le sostanze in grado di attivare il recettore ma che non

riescono ad arrivare all’effetto massimo vengono chiamati agonisti parziali. Per

esempio alcuni farmaci imitano l’adrenalina che agisce sui recettore adrenergici alfa 1

e alfa 2. Tale farmaco viene detto agonista. Gli antagonisti invece si legano ma non

attivano il recettore e non producono una risposta.

Un farmaco può avere un attività estrinseca: l’efficacia di un farmaco corrisponde

ad una modificazione conformazionale dei recettori, quindi ad un’induzione di una

risposta biologica nella cellula. Questa efficacia può essere chiamata anche attività

intrinseca, perché solo la molecola che ha la capacità di modificare il recettore ha

una certa efficacia. Quindi, l’attività intrinseca, valuta la capacità di un farmaco di

indurre un effetto. In base all’attività intrinseca i farmaci sono classificati in:

- Agonisti: hanno un attività intrinseca pari a 1.

- Antagonisti: hanno un attività intrinseca pari a 0.

- Agonisti parziali hanno un attività intrinseca tra 0 e

1.

Un agonista si lega ad un recettore e generando una

risposta biologica e quindi un

effetto farmaceutico, al pari

del ligando endogeno.

L’agonista si può legare

anche insieme al ligando

endogeno, inducendo

l’effetto.

L’agonista parziale non riuscirà mai ad arrivare all’effetto

che suscita l’agonista totale.

L’antagonista si lega con la stessa potenza degli agonisti

ma non determina una risposta (o come nel caso di un sistema in vitro, blocca solo un

determinato effetto).

Quando manca l’acetilcolina nell’organismo

utilizziamo la proprionilcolina che pur

avendo una potenza minore arriva ad avere lo

stesso effetto massimo. (guarda il grafico)

L’agonista pieno raggiunge il massimo

dell’effetto, l’agonista parziale A

raggiunge un efficacia maggiore di B a

potenza minore, mentre l’agonista parziale B

raggiunge un efficacia minore di A con una

potenza maggiore. È meglio usare l

agonista parziale A se non abbiamo l’agonista pieno.

L’antagonista è un farmaco che si lega con alta affinità ai recettori, ma non è in

grado di indurre di per sé una risposta biologica. L’antagonista ha il compito di

impedire l’effetto del ligando endogeno, dell’agonista e dell’agonista parziale. Per

esempio l’overdose di eroina è dato dall’eroina stessa che è un agonista che lega i

recettori per gli oppioidi e che va a inibire i centri respiratori. L’unico modo per

salvare il paziente in overdose è quello di somministrargli un antagonista che si

piazza al posto dell’agonista, ovvero dell’eroina, impedendogli di legarsi ai

recettori. L’emivita dell’eroina è maggiore del nanoxone (antagonista competitivo)

e per questo è necessario che il paziente rimanga almeno 24 ore sotto l’effetto di

tale farmaco. Questo è uno dei motivi per la quale alcuni farmaci devono essere

somministrati più volte al giorno. Quando dobbiamo curare una persona dalla

depressione dobbiamo trovare un farmaco non reversibile e possibilmente con un

emivita lunga in modo da dover fare solo una somministrazione al giorno. Per

esempio la penicillina ha un emivita breve perché viene degradata dall’apparato

gastrico e in più deve essere somministrata unicamente per via intramuscolare. La

penicillina è un farmaco utilizzato per la sifilide e per la sua cura sono necessarie 3-

4 sommimistrazioni al giorno di penicillina per via intramuscolare. L’aderenza alla

terapia da parte del paziente risulterebbe pari a 0. Il paziente smette di curarsi e

per questo non si riuscirebbe a debellare l’infezione. È per questo necessario

trovare dei farmaci con un emivita lunga.

Gli antagonisti si possono legare al recettore con una potenza e affinità pari a

quella dell’agonista ma non inducono alcun effetto. Esistono diversi antagonisti:

- Competitivi: hanno un effetto somontabile, ovvero si legano allo stesso sito a

cui si lega l’agonista in maniera reversibile.

- Non competitivi: hanno 2 effetti:

- insormontabile e si lega allo stesso sito dell’agonista ma in maniera

irreversibile.

- sormontabile e si lega ad un sito recettoriale diverso da quello in cui si lega il

ligando endogeno, ma che va comunque ad influenzare l’effetto. Per esempio

acetilcolina e adrenalina sono antagonisti non competitivi.

Nel grafico a sinistra abbiamo

sull’asse delle x l’agonista e

sull’asse delle y l’effetto. In tale

grafico all’aggiunta di

antagonista diminuisce

l’agonista. Quindi per

raggiungere il massimo

dell’effetto devo aggiungere

agonista in quanto

all’aumentare dell’antagonista

viene meno l’effetto

dell’agonista e se aumento l’agonista posso sormontare l’effetto dell’antagonista.

Nel grafico a destra abbiamo 2 curve: quella dell’acetilcolina e quella dell’acetilcolina

insieme alla atropina (che è un atnagonista competitivo). Possiamo vedere che la

curva si è spostata verso destra perchè è stato necessario aumentare la

concentrazione di agonista per arrivare all’effetto massimo (corrisponde la curva 2).

Un esempio di antagonista competitivo è il Naloxone:

Miosi = pupilla ristretta. Al contrario dell’antagonista competitivo

che induce uno spostamento verso

destra della curva del grafico, quindi

varia la potenza ma l’efficacia rimane

sempre a stessa, negli antagonisti non

competitivi la curva si abbassa nel

grafico, quindi non diminuisce la potenza

ma solo l’efficacia.

Gli antagonisti funzionali sono quei farmaci che provocano effetti opposti al ligando

endogeno (es adrenalina e istamina).

Gli antagonisti chimici sono in grado di neutralizzare chimicamente o fisicamente

farmaci o sostanze tossiche, o più generalmente agonisti, andando a legarsi

direttamente sulla sostanza e non sul recettore. Un esempio può essere il soldato di

protamina che sil lega all’eparina impedendogli di legarsi al recettore eparinico.

Gli antagonisti farmacocinetici riducono indirettamente la concentrazione di agonista

influenzandone una fase della farmacocinetica come l’assorbimento (per farmaci e

nutrienti) o la sintesi (nel caso di composti organici) o influenzando processi di

distribuzione, metabolismo o

eliminazione/escrezione.

Come possiamo notare nel grafico:

- Agonista + antagonista

competitivo: la curva shifta verso

destra.

- Agonista + antagonista non

competitivo: la curva si abbassa. Tutti i farmaci che si legano ad uno

stesso recettore vengono detti

ortosterici. Se un famraco si lega al

sito allosterico vuol dire che è

adibito alla modulazione di un

effetto. Tale farmaco viene

chiamato modulatore allosterico.

Nel grafico sono rappresentate

diverse curve: la curva A

rapprese