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Farmacodinamica

Farmacodinamica: Sedi e meccanismi d'azione dei farmaci; Classificazione dei recettori, Interazione farmaco-recettore, Relazione dose-effetto; farmaci agonisti, agonisti parziali e antagonisti; fattori che modificano l'azione dei farmaci; effetti collaterali, da iperdosaggio, idiosincrasici, allergici; teratogenesi. Effetti farmacologici ed effetti terapeutici.

Esame di Farmacologia generale docente Prof. P. Romualdi

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Bmax (o RT)

Bmax = n° massimo di recettori disponibili per il legame; è anche detta densità recettoriale.

Si calcola in laboratorio: Bmax = peso / proteine

B (Bound)

L' equazione di B è detta isoterma di legame. B è una misura di quanto il farmaco si lega al

recettore.

Poniamo due casi limite:

[X] >> Kd

• Ottengo: B = Bmax

Il farmaco è talmente tanto che ha saturato tutti i recettori.

B = ½ Bmax → metà dei R sono occupati

• Ottengo: [X] = Kd

La concentrazione del farmaco che lega metà dei recettori corrisponde alla Kd.

All'inizio, per piccole variazione di [X] ho

grandi variazioni di B; poi la curva raggiunge un

plateau.

Tracciando una retta, il punto in cui il plateau

incrocia l'asse y corrisponde a Bmax.

In questo modo riesco a trovare Bmax ma non

riesco a trovare Kd perchè la curva è troppo

ripida all'inizio.

Ponendo [X] in scala logaritmica ottengo una

curva meno ripida e riesco a trovare Kd per

interpolazione della curva a ½ Bmax perchè

Kd = [X] alla quale metà dei R sono occupati

Se ottengo una curva così significa che il farmaco

non lega un solo sito recettoriale.

Quando vedo una curva così posso subito dire che

il farmaco non è selettivo.

GRAFICO DI SCATCHARD Punto in cui la retta interseca:

- asse x → Bmax

- asse y → Bamx / Kd

In questo modo ho due modalità di controllo di

Bmax e Kd perchè posso calcolarle in due modi.

Se la retta è:

- più ripida → minore Bmax e Kd → F più affine

- meno ripida → maggiore Bmax e Kd → F meno

affine

Gli esperimenti di binding sono di due tipi:

Di saturazione

• Si saturano tutti i siti recettoriali aggiungendo una quota di ligando quantificabile (prima di

usavano isotopi radioattivi, detti ligandi trxiati)

Praticamente di aggiunge una concentrazione crescente di farmaco marcato (curva nera)

però, dato che nei vari passaggi ho svariati errori bisogna fare il bianco (curva bianca). Per

ogni punto sottraggo il bianco e alla fine ottengo il risultato esatto (curva rossa).

Di competizione

• Viene fatto per vedere se il nuovo farmaco è più affine al recettore del F già immesso sul

mercato.

Si saturano tutti i siti recettoriali con il farmaco di riferimento marcato poi si aggiungono

concentrazioni crescenti della molecola in esame:

All'aumentare della conc della mia molecola la conc della

molecola marcata diminuisce in maniera dipendente da

quanto è buono lo spiazzante.

Tanto prima spiazza il marcato tanto più la molecola è affine.

Dalla questa curva vediamo che ci vuole più F per cominciare

a a a spiazzare il marcato, rispetto alla curva sopra.

Quindi il F della curva sopra è più affine di quello di questa

curva, rispetto al farmaco di riferimento.

A Se ottengo una cerva del genere significa che ci sono due siti

recettoriali: il F che compete lega un sito recettoriale ad alta

affinità e un siti a bassa affinità.

CURVE DOSE-EFFETTO

Le curve hanno nomi diversi a seconda se si lavora:

in vitro → curve concentrazione-effetto

• in vivo → curve dose-effetto

Queste curve ci permettono di discriminare tra agonista pieno e agonista parziale grazie a due

parametri:

Potenza → quantità di F che produce un certo effetto.

• Efficacia → entità dell'effetto indotto

Dalle curve ottengo:

EC50 = [F] che genera un effetto pari al 50% dell'effetto max → esperimento in vitro

• ED50 = dose efficace in vivo → esperimento in vivo

TD50 = dose tossica = conc alla quale ho il 50% dell'effetto tossico

TD50 / ED50 = IT = indice terapeutico → più è grande e più il farmaco è sicuro

margine di sicurezza = TD1 / ED99 → più è grande e più il F è sicuro

TD1 = dose tossica nel 1% della popolazione

• ED99 = dose efficace nel 99% della popolazione

• All'aumentare del dosaggio aumenta l'effetto,

finchè non si arriva a un plateau.

Tutte queste curve hanno un plateau al 100%

quindi sono tutti agonisti pieni.

Quello che cambia è la potenza: tanto più la

curva è spostata a sx e tanto più il farmaco è

potente.

Anche se questi farmaci hanno tutti la stessa

EC50 non sono tutti agonisti pieni perchè solo

uno raggiunge il 100% dell'effetto.

Quindi possiamo dire che la prima curva

rappresenta un agonista pieno mentre le altre

rappresentano agonisti parziali.

Efficacia = altezza della curva

L'efficacia non è correlata né all'affinità né alla

potenza (spesso l'agonista parziale è più affine

dell'agonista pieno).

Esempio: Fenobarbitale

Le curve sono molto ripide: questo significa che il

farmaco è pericoloso.

Il margine di sicurezza e l'indice terapeutico è

meglio che siano il più grandi possibile.

TEORIA DELL' OCCUPAZIONE

Effetto =

Teoricamente la curva dose-effetto e la curva di interazione F-R dovrebbero essere sovrapponibili:

ED50 = dosaggio al quale ho metà effetto

• Kd = [X] a cui metà dei recettori sono occupati

Quindi teoricamente ED50 = Kd. Nella realtà non succede mai.

Tenendo ferma la curva di interazione F-R, se la curva dose-effetto è:

A sx → ED50 < Kd → recettori di riserva

• Esistono dei recettori di riserva (i quali sono alla base della tolleranza) che sono disponibili

per dare l'effetto ma non intervengono subito quindi ho l'effetto ancora prima di occupare il

50% dei recettori. Questi recettori possono scomparire o comparire sulla membrana, a

seconda delle necessità (up regulation e down regulation)

A dx → ED50 > Kd → soglia di occupazione

• Alcuni sistemi danno l'effetto dopo aver occupato più del 50% dei recettori. Lavorano in

questo modo, per esempio, gli enzimi epatici (es. citocromo P450).

Gli antagonisti vengono studiati nei confronti di un agonista. Questo perchè l'antagonista ha una

curva di interazione F-R (quindi ha una Bmax e una Kd) ma la sua curva dose-effetto è una retta

perchè l'antagonista non genera nessun effetto.

Possiamo distinguere due tipi di antagonisti:

Antagonista competitivo

• Compete con l'agonista, spiazzandolo dal R. Aumentando la concentrazione di agonista può

spiazzare l'antagonista.

Sposta la curva dose-effetto verso dx → diminuisce la potenza

Posso riportare la curva verso sx semplicemente aumentando la concentrazione dell'agonista

Antagonista non competitivo

• Lega il recettore in modo irreversibile; in questo modo fa si che l'agonista non si possa

legare al recettore.

Abbassa la curva dose-effetto → diminuisce efficacia

Non posso ripristinare niente

Grafico di Schild

E' il grafico con cui si studiano gli antagonisti competitivi.

Calcolo la distanza tra le due curve e ci faccio il log → pA2 = conc ago necessaria a rispiazzare

pA2 bassa = antagonista debole → mi serve poco agonista per rispiazzare l'antagonista.

TEORIA DELL' EFFICACIA

L'efficacia è legata all'affinità e all'attività intrinseca (α)

L' attività intrinseca ha valori compresi tra 0 e 1:

α = 1 → agonista pieno → la curva raggiunge il 100% dell'effetto

• α = 0 → antagonista → nessun effetto

• 0 < α < 1 → agonista parziale

In clinica spesso si associano più farmaci insieme:

- Se associo due ago pieni gli effetti si sommano perchè ognuno occupa la sua frazione recettoriale

- Se associo un ago pieno e uno parziale, l'ago parziale spiazza parte di quello pieno (perchè spesso

l'ago parziale è più affine al R di quello pieno) con il risultato che l'effetto risultante è minore

dell'effetto ottenuto dal solo ago pieno.

Per piccole dosi ho una somma degli effetti ma all'aumentare della concentrazione dell'ago parziale

la curva si sposta verso dx → < potenza

Quindi non bisogna mai associare un agonista pieno con un agonista parziale.

TEORIA DELLA VELOCITA'

ESEMPI

FATTORI CHE DETERMINANO LA RELAZIONE TRA DOSE PRESCRITTA DI UN

FARMACO E SUO EFFETTO FARMACOLOGICO

COMPLIANCE DEL PAZIENTE

Compliance = grado di adesione del paziente al trattamento terapeutico

Principali cause di mancata compliance:

mancata assunzione (per dimenticanza, negligenza etc)

• assunzione di dosi differenti o con schedule differenti dalle prescritte

• interruzione troppo precoce del trattamento

• assunzione di altri farmaci non prescritti

Principali motivi per la mancata compliance:

insoddisfacente rapporto medico-paziente (la causa più comune)

• mancanza di sintomi soggettivi

• errata percezione soggettiva (sia del paziente che dei parenti) della gravità della patologia

• e/o dell’efficacia del trattamento

paura degli effetti collaterali o della dipendenza

• paura della malattia che l’assunzione del farmaco implica

• timore di perdere la propria indipendenza

• precauzioni imposte dal regime terapeutico (es. astensione dall’alcol)

• alta incidenza di effetti collaterali

• regime terapeutico complesso con somministrazioni frequenti

• grande numero di farmaci prescritti

VARIABILI FISIOLOGICHE

Temperatura ambientale

• Stato di riempimento del tubo gastroenterico

• Tipo di alimentazione

• Condizione di lavoro o di riposo muscolare → cambia l'irrorazione

• Clinostatismo (sto steso) e ortostatismo (sto in piedi) → cambia Part

• Condizioni psicologiche

• Volume e peso corporeo

• Specie e razza

• Età (infanzia, età senile)

• Sesso

• Gravidanza

VARIABILI PATOLOGICHE

Febbre: aumenta il passaggio di molti farmaci attraverso le membrane

• Insufficienza epatica cronica: diminuisce il metabolismo dei farmaci

• Insufficienza renale cronica: diminuisce l’eliminazione di molti farmaci

• Insufficienza respiratoria cronica: aumenta l’effetto di F che deprimono il centro respiratorio

• Ipertiroidismo: aumenta l’effetto dei simpaticomimetici

• Diabete: aumenta l’effetto di farmaci iperglicemizzanti

Farmaci e altri fattori che possono scatenare crisi emolitiche in pazienti con deficienza di glucosio-

6-fosfato-deidrogenasi:

Primachina e altri antimalarici

• Acido nalidixico

• Nitrofurantoina

• Sulfamidici

• Chinina e chinidina

• Fave = malattia genetica → se mangi fame ti viene un emorralgia

• Acidosi diabetica

• Epatite

• Mononucleosi

• Polmoniti e setticemie batteriche

RISPOSTE FARMACOLOGICHE ABNORMI DETERMINATE GENETICAMENTE

Modificata sintesi di enzimi

• Es. inattivatori lenti e rapidi dell’isoniazide

Mancata sintesi di enzimi

• Es. deficienza della glucosio-6-fosfato deidrogenasi

Mancato assorbimento

• Es. nell’anemia perniciosa giovanile manca il fattore intrinseco necessario per

l’assorbimento intestinale di vitamina B12 → resistenza alla somministrazione orale di

vitamina B12

Alterazioni recettoriali

• Es. ridotto numero di recettori ß2 nelle vie aeree di asmatici → resistenza ai ß2agonisti;

disfunzione dei recettori insulinici → diabete resistente all’insulina; disfunzione dei recettori

per le LDL → ipercolesterolemia familiare

MECCANISMI DELLE INTERAZIONI TRA FARMACI (ANTAGONISMO E

SINERGISMO)

1. Incompatibilità fisico-chimiche

2. Interazioni a livello dell’assorbimento gastro-intestinale:

Cambiamenti del pH del contenuto gastrico o intestinale

• Azioni sul tempo di svuotamento gastrico e sulla motilità intestinale

• Combinazione di farmaci nel lume intestinale (chelazione, adsorbimento)

• Effetti tossici sul tubo gastroenterico

3. Interazioni a livello del legame farmaco-proteine plasmatiche

4. Interazioni a livello del metabolismo dei farmaci:

stimolazione del metabolismo

• Inibizione del metabolismo

5.Interazioni a livello della eliminazione dei farmaci per via renale

Inibizione competitiva del trasporto tubulare

• Cambiamenti del pH urinario

• Cambiamenti nell’equilibrio idro-salino

6. Interazioni a livello funzionale

I due farmaci agiscono su organi, apparati o sistemi aventi funzioni sinergiche o opposte

7. Interazioni a livello della sede di azione

I sinergismi sono utilizzati per:

diminuire il dosaggio → diminuire gli effetti collaterali

• aumentare l'effetto

Gli antagonismi sono utilizzati per:

diminuire l’effetto indesiderato di un farmaco lasciando inalterato l’effetto terapeutico

• terapia degli avvelenamenti acuti

Es: l'antagonista del recettore oppiaceo spiazza l'eroina dal centro respiratorio e fa si che la ersona

respiri di nuovo TOLLERANZA E DIPENDENZA

Tolleranza = stato di diminuita reattività ad un dato effetto farmacologico che risulta da una previa

esposizione dell’organismo al farmaco.

Caratteri:

Si manifesta solo per alcuni farmaci

• Nell’ambito di uno stesso farmaco non tutti gli effetti vanno necessariamente incontro a

• tolleranza

Può essere crociata → es. se sono tollerante alla morfina è molto probabile che lo sia anche

• all'eroina

Può insorgere gradualmente (tolleranza cronica) o rapidamente (tachifilassi)

La tolleranza può essere:

Metabolica

• Quando durante una terapia cronica le concentrazioni del farmaco nel sito di azione sono

minori di quelle ottenibili dopo somministrazione acuta

Funzionale

• Quando la riduzione dell’effetto è dovuta ad aggiustamenti omeostatici che si oppongono

all’effetto del farmaco

Farmacodinamica o cellulare

• Quando si ha un adattamento delle cellule bersaglio dovuto prevalentemente a cambiamenti

nella sintesi di macromolecole con funzioni recettoriali (down regulation)

Innata

• La mancanza di sensibilità all’effetto farmacologico, geneticamente determinata, è

osservabile già alla prima somministrazione

Inversa

• La risposta farmacologica aumenta continuando la somministrazione. E’ chiamata più

propriamente sensibilizzazione

La tolleranza è un fenomeno recettoriale: il R va incontro a desensibilizzazione quindi diminuisce

l'affinità dell'agonista al R con conseguente diminuzione dell'effetto farmacologico.

Esempio: la morfina ha un effetto analgesico; dopo tipo 7 giorni il dosaggio non basta più e si deve

aumentare la dose per ottenere lo stesso effetto quindi si aumenta costantemente il dosaggio. Se

questa nuova dose la prende una persona che non ha mai usato il F questa va in overdose.

Se un giorno non si prende il F si cade in astinenza; questo perchè i R si sono adattati a grandi

quantità di F. Quando improvvisamente il F non arriva i R si trovano vuoti. Normalmente i R sono

occupati da endogeni, i quali però non sono stati più prodotti poiché i R sono sempre occupati

dall'agonista esogeno. Quindi non sono presenti né gli endogeni né l'agonista esogeno e i recettori

restano vuoti: questo provoca la crisi di astinenza, la quale si manifesta con crampi, dolori, bruciore

all'intestino, ecc. La crisi di astinenza dura circa 3 giorni, nei quali il nucleo della cellula produce di

nuovo gli endogeni, i quali vanno ad occupare i R.

Per evitare l'astinenza non bisogna mai interrompere all'improvviso la somministrazione del F, ma

bisogna diminuire lentamente il dosaggio.

Quando si precipita nella sindrome astinenziale significa che si è in uno stato di dipendenza fisica.

Dipendenza fisica = condizione per cui, quando si smette di prendere il F, si cade nella sindrome

astinenziale.


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23

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1.40 MB

AUTORE

_Cice_

PUBBLICATO

8 mesi fa


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche (ordinamento U.E. - a ciclo unico) (magistrale europea)
SSD:
Università: Bologna - Unibo
A.A.: 2017-2018

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher _Cice_ di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia generale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Bologna - Unibo o del prof Romualdi Patrizia.

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