Farmacodinamica

RECETTORI DI MEMBRANA

Sono classificati in sottofamiglie:

Recettori canale → veloci

• Recettori accoppiati alle proteine G → lenti

• (alcuni NT li legano entrambi evocando risposte lente o veloci)

Recettori ad attività tirosin chinasica intrinseca

• Recettori ad attività guanilato ciclasica

• Recettori per le citochine

• Recettori di adesione cellulare

• Recettori per il TNF

• Recettori Toll-like

• Recettori per le lipotroteine

• Recettori Decoy

•

RECETTORI CANALE

I recettori canali sono formati da 4 o 5 subunità che delimitano un canale idrofilo. Ogni subunità è

formata da una catena singola che ha 4 domini transmembrana (TM) in corrispondenza di regioni

ricche di aa idrofobici (regioni M)

Il lume del canale è delimitato sempre dalla M2, ricca di aa carichi elettricamente disposti a formare

degli anelli di cariche positive o negative dentro il canale.

Il sito per l'agonista è sulla porzione amminica extracellulare su una subunità fissa; esistono più siti

allosterici. Nella porzione intracellulare sono presenti siti di fosforilazione (mi danno la trasduzione

del segnale)

I farmaci possono essere agire:

per interazione con il sito dell’agonista endogeno (es. il curano lega il R nicotinico nel sito

• dove si lega l'ACh)

per interazione con un sito allosterico (es. benzodiazepina si lega a un sito allosterico del R

• per il GABA)

per interazione all’interno del lume del canale

•

L'attivazione di questo recettore determina una repentina variazione delle concentrazioni ioniche

intracellulari e del potenziale elettrico transmembrana.

Esempi di recettore canale:

nicotinico per Ach

• GABA → il GABA è un importante NT inibitorio

• per la glicina

• per il glutammato → il glutammato è un importante aa eccitatorio

• Ci sono 12 recettori per il glutammato:

3 sono canali

◦ 9 sono accoppiati a proteine G

◦

5HT3 (5HT= serotonia; NT del cervello)

• Ci sono 14 recettori per la serotonina

1 è un canale

◦ 13 sono accoppiati a proteine G

◦

P2x per le purine

•

RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G

E' la famiglia più numerosa (maggior bersaglio di farmaci). La trasduzione del segnale generato dal

legame porta all'attivazione della proteina G.

Le proteine G sono famiglie di proteine eterotrimeriche (il cui nome deriva dalla capacità di legare

il GTP e di avere un'attività GTPasica intrinseca)

Sono costituite da 3 subunità: α, β e γ. Solo la α è capace di legare e di idrolizzare il GTP.

Quando un recettore è attivato, subisce una modificazione conformazionale che attiva una specifica

proteina G che, a sua volta, incorpora una molecola di GTP presente nel citoplasma.

Il legame con il GTP provoca la dissociazione delle 3 subunità e l’attivazione dell’α (l’α si dissocia

dalle β e γ).

L'α-GTP modula l’attività (in modo specifico) di un:

sistema effettore (adenilato ciclasi o fosfolipasi)

• canale ionico

•

Poi per l’ attività GTPasica intrinseca la subunità α idrolizza il GPT a GDP e si riunisce alle altre

due subunità e il tutto è pronto per un'altra attivazione.

L'attivazione di adenilato ciclasi o fosfolipasi produce poi la sintesi di secondi messaggeri (cAMP,

IP3, diacilglicerolo) che a loro volta iniziano una reazione a cascata che determina l'effetto.

Ci sono tre classi di α:

αs (stimolatoria)

• Stimolano l'adenilato ciclasi a produrre cAMP (es. recettori beta-adrenegici)

αi1, αi2, αi3, αo (inibitorie)

• Es. recettori alfa-2 adrenergici

αi → inibiscono l'adenilato ciclasi e attivano i canali per il K+

◦ αo → inibiscono l'attività dei canali per il Ca

◦

αq

• Stimolano la fosfolipasi C da parte di R come il muscarinico M1 e R per TRH

I recettori accoppiati a proteine G sono costituiti da una singola catena aa che attraversa 7 volte la

membrana in corrispondenza di regioni idrofobiche della proteina e che si dispone a formare una

struttura sferica.

Il sito di legame è posto sulla porzione amminica extracellulare

La sequenza tra TM5 e TM6 è intracellulare ed è quella più importante per il riconoscimento della

proteina G specifica per cui si ottiene l’attivazione del sistema di trasduzione.

Uno degli scopi della farmacologia applicata è anche quello di poter intervenire sulla funzionalità

recettoriale:

a livello del sito AGO/ANTAG

• a livello dell'attivazione delle proteina G → le proteine G sono condivise da più recettori

• a livello del sistema effettore

• sulla distruzione del secondo messaggero

• sulle variazioni indotte dai secondi messaggeri

•

RECETTORI AD ATTIVITA' TIROSIN-CHINASICA

Sono formati da una catena polipeptidica che attraversa una sola volta la membrana (ha 1 TM); la

porzione citoplasmatica è dotata di attività tirosin chinasica intrinseca: è cioè capace di fosforilare

residui di tirosina.

Il sito per il ligando, cioè l'estremità amminica, si trova sulla porzione extracellulare.

I ligandi sono:

Fattori di crescita (GF) → inducono la proliferazione cellulare

• IGF = fattore di crescita per l'insulina

◦ NGF = fattore di crescita neuronale

◦ EGF = fattore di crescita dell'epidermide

◦ FGF = fattore di crescita per i fibroblasti

◦

Citochine → in realtà i recettori per le citochine formano una famiglia a parte (vedi dopo)

•

L’interazione tra il ligando e il recettore porta all'avvicinamento di due recettori e alla

dimerizzazione: la porzione con attività tirosin chinasica di un recettore fosforila la porzione con

attività tirosin chinasica dell'altro recettore. Questa fosforilazione porta all’attivazione della

fosfolipasi C gamma, la quale produce:

IP3 → libera il Ca → aumenta [Ca2+] intracellulare

• diacilglicerolo → attiva delle chinasi

•

Al termine della cascata di eventi si ha proliferazione e differenziamento.

Molti oncogèni sono recettori per fattori di crescita.

Oncogèni = geni che codificano per proteine che controllano meccanismi di proliferazione o di

apoptosi (oncosoppressori → inducono apoptosi).

RECETTORI CON ATTIVITA' GUANILATO CICLASICA

Questi recettori sono presenti in maniera minimale; l' unico noto è recettore per il peptide

natriuretico (il peptide natriuretico promuove l'eliminazione del sodio ed è coinvolto nella

regolazione della Part).

E' formato da una singola catena aa che attraversa una volta sola la membrana. E' presente un:

dominio extracellulare → lega l’ormone

• dominio intracellulare → ha attività guanilato ciclasica intrinseca

•

Quando il recettore si attiva (con il legame con l’agonista), l’attività intrinseca del dominio

intracellulare produce una molecola di cGMP (secondo messaggero), il quale determina una cascata

di eventi in modo simile al cAMP.

RECETTORI PER LE CITOCHINE

Le citochine sono fattori di regolazione del sistema immunitario e del sistema emopoietico; la loro

funzione è quella di promuovere la proliferazione e il differenziamento.

Sono suddivisi in 2 famiglie:

Tipo I

• Legano fattori di crescita emopoietici, GH, PRL, IL3, IL5 e GF-CSF (= fattore di

stimolazione delle colonie di granulociti e macrofagi; i F associati alla chemioterapia sono F

che riproducono il GF-CSF, perchè la chemioterapia uccide tutte le cellule e azzera il s.

immunitario ed emopioietico.

Formati da due subunità (sono dimeri).

La trasduzione del segnale porta all'attivazione della via STAT e delle chinasi Janus

Tipo II

• Legano alcune interleuchine (IL1c e IL22) e il fattore VII (settimo) della coagulazione

Formati da due subunità (quindi hanno 2 TM).

Vengono legati da molte immunoglobuline.

RECETTORI PER L'ADESIONE CELLULARE

Questi recettori regolano i rapporti della cellula con il:

microambiente → quello che sta fuori dalla cellula

• macroambiente → tessuto in cui si trova la cellula

•

Praticamente regolano l' adesione tra cellule e matrice extracellulare.

Trasmettono segnali all’interno delle cellule che regolano:

movimento

• proliferazione

• sopravvivenza

• trascrizione

•

Alcune cellule si muovono e si fermano nel tessuto dove trovano le condizioni migliori per crescere.

I recettori di adesione “dicono” alle cellule dove fermarsi. Le cellule che si muovono sono:

Glia

• Es: gli astrociti liberano molti elementi che regolano l'attività del neurone.

Linfociti

• Es: quando ho una ferita i linfociti che circolando nel sangue devono fermarsi nel punto in

cui c'è la ferita per riparare il danno.

Metastasi

• La metastasi è una cellula che si stacca dal tumore primario e si mette a girare nel corpo

finchè non trova un tessuto un cui ci sono le condizioni ideali per vivere. Una volta che

trova il tessuto adatto inizia a fare neoangiogenesi (fa nuovi capillari), il sangue gli porta

vari fattori e la cellula inizia a crescere, formando il tumore secondario.

I ligandi endogeni sono:

Caderine

• Selectine

• Integrine

•

I recettori per l'adesione cellulare utilizzano vie di trasmissione già note (la trasduzione è mediata

da effettori che appartengono ad altri sistemi) e cooperano con altri recettori.

RECETTORI PER IL TNF

Il TNF (Tumor Necrosis Factor) è il principale mediatore di apoptosi (TNFα)

Sono implicati nel controllo di

infiammazione

• immunità

• patogenesi di malattie neurodegenerative croniche

•

Sono formati da una proteina:

porzione extracellulare → formata da ~ 40 aa

• porzione intracellulare (dominio di morte) → attiva una caspasi 8, la quale porta all'apoptosi

•

Ci sono due tipi di recettori per il TNF:

TNFR 1 → attiva l'apoptosi

• TNFR 2 → è antiapoptotico → mediato dal NFKB (nuclear factor della catena leggera delle

• immunoglobuline nei linfociti B)

RECETTORI TOLL-LIKE

Regolano lo sviluppo embrionale e sono coinvolti in molte malattie nell'adulto

Sono formati da un catena aa molto ricca di leucina.

Sono attivati da ligandi di vario tipo; quando si legano al recettore attivano una via mediata dal

NFKB, il quale stimola la trascrizione