Farmacodinamica

Farmacodinamica

La farmacodinamica riguarda le interazioni tra il farmaco e i sistemi viventi, soprattutto i recettori.

Concetti chiave

Affinità: misura della capacità del farmaco di legarsi al suo recettore. Operativamente è -log[C] necessaria a legare il 50% dei siti di legame presenti; maggiore è l'affinità, minore è la concentrazione necessaria affinché tale valore venga raggiunto.

Competizione: quando due farmaci riconoscono lo stesso sito di legame entrano in competizione tra loro per legarvisi. Ci si lega quello più affine.

Agonista: un farmaco che legandosi al recettore aumenta la probabilità che sia presente in stato attivo generando una risposta biologica.

Attività intrinseca: fenomeni per cui il farmaco modifica la configurazione del recettore, attivandolo.

Agonista allosterico: farmaco che legandosi a un recettore su un sito diverso da quello dell'agonista (sito allosterico), ne aumenta l'efficacia e/o la potenza (modula l'effetto di un'altra sostanza). Esempio: la benzodiazepina si lega al sito allosterico del GABA, aumentando l'affinità del GABA al suo recettore con la conseguenza di aumentare l'effetto.

Antagonista: un farmaco che legandosi ad un recettore impedisce l'interazione con l'agonista, riducendone così l'effetto. L'antagonista non ha attività intrinseca e quindi non attiva la trasduzione del segnale; spesso è più affine dell'agonista.

Agonista parziale: farmaco dotato di affinità e attività intrinseca ma l'entità dell'effetto è molto minore rispetto a quello di un agonista “normale”.

Misura degli effetti

Dalle curve dose-effetto ricaviamo due parametri:

• Efficacia: È l'entità dell'effetto generato. Mi discrimina tra un agonista pieno (effetto massimo) e un agonista parziale (effetto minore). Efficacia ≠ utilità terapeutica.
• Potenza: È la dose (o concentrazione) necessaria per produrre un effetto di entità prestabilita. Un farmaco potente ha un dosaggio minore. Si può ovviare alla mancanza di potenza semplicemente aumentando la dose.

ED₅₀: log(dose) = dose efficace nel 50% dei pazienti. Più è basso e più il farmaco è potente.

Selettività: capacità di un farmaco di legare uno specifico recettore. In genere diminuisce all'aumentare della concentrazione.

Desensitizzazione e sensibilizzazione

Desensitizzazione (tolleranza): riduzione della capacità di un sistema recettoriale di generare una risposta al farmaco. È un fenomeno che si sviluppa lentamente (settimane).

Sensibilizzazione: aumento graduale della risposta ad una dose costante di farmaco ripetuta più volte. Può essere vista come l'inverso della tolleranza. Esempio: se somministro le anfetamine a giorni alterni, l'effetto che generano aumenta (sensibilizzazione); se invece faccio una somministrazione cronica ottengo una desensibilizzazione.

Tachifilassi: tolleranza che si instaura rapidamente (2-3 giorni). Differenti meccanismi sembrano coinvolti nel fenomeno: modificazioni del recettore, scomparsa del recettore, esaurimento dei mediatori, incremento della degradazione metabolica, adattamento fisiologico.

Dipendenza

Dipendenza fisica: fenomeno per il quale dovendo aumentare la dose (a causa della tolleranza) dopo che si smette di colpo di assumere la sostanza, si va in astinenza. Per ovviare a questo problema bisogna interrompere il trattamento in modo graduale in modo che il sistema si adatti a dosaggi più bassi.

Dipendenza psichica: uso incontrollato di una sostanza (desiderio molto forte; la persona non riesce a fermarsi). Si è attivata un'area del cervello dove la gratificazione (mediata dalla dopamina) genera un rinforzo positivo; la persona vuole quella sostanza e non riesce a controllarsi. Quando facciamo qualcosa che ci piace, viene stimolato il nucleo accumbens, il nucleo del circuito che ci porta ad essere dipendenti. Da questo nucleo però ci sono neuroni, che vanno alla corteccia prefrontale, i quali rilasciano glutammato in modo da controllarci e non diventare dipendenti. La corteccia prefrontale è matura a 20 anni; infatti i bambini e gli adolescenti sono più a rischio dipendenza.

Siti d'azione dei farmaci

Per avere la sua azione, un farmaco deve raggiungere specifici siti nell’organismo. Il sito d’azione non è indicatore della qualità dell’effetto farmacologico: lo stesso effetto può essere dato da due farmaci che agiscono in siti differenti.

A livello molecolare, i siti d’azione dei farmaci possono essere suddivisi in:

• Siti non cellulari → l’azione avviene nei fluidi extracellulari.
• Siti cellulari → l’azione deriva da interazioni tra il farmaco e una struttura specifica sulla superficie o all’interno della cellula.

Recettore: ogni molecola cellulare a cui il farmaco si lega per iniziare la catena di eventi biochimici che portano all’effetto farmacologico osservato.

I recettori possono essere:

• Proteine regolatorie (recettori per i mediatori endogeni).
• Enzimi.
• Canali ionici.
• Acidi nucleici.
• Proteine strutturali.
• Trasportatori molecolari.

Proprietà comuni alla maggior parte di recettori:

• Specificità → solo pochi farmaci strutturalmente simili si legano allo stesso recettore.
• Stereo selettività → uno degli isomeri si lega preferenzialmente.
• Sensibilità → il farmaco può indurre effetti anche se legato al recettore in basse concentrazioni.
• Variabilità: il numero di recettori può variare col tempo.

Interazioni farmaco-recettore

Il farmaco crea l’effetto; modula cioè una funzione preesistente alterando lo stato funzionale del recettore. Il recettore non è solo per gli endogeni (ormoni, neurotrasmettitori, fattori di crescita) ma anche per gli esogeni (farmaci). Esempi:

• Il recettore dell'ACh è lo stesso per la D-Tubocurarina (anestetico).
• Il recettore per la digossina è la pompa Na/K-ATPasi.

I recettori possono avere più siti. Esistono recettori per i quali possono non conoscersi gli endogeni (es. oppioidi). Non tutti i farmaci (anche se sono la maggior parte) necessitano di un recettore:

• H₂O₂ → proprietà ossidante.
• NaHCO₃ → proprietà acido-base.
• Mannitolo → proprietà osmotiche (richiama acqua).

Il rapporto stechiometrico tra farmaco e sito del recettore è 1:1. La reazione deve essere stechiometrica e reversibile:

1. R + X ↔ RX (complesso farmaco-recettore).
2. RX → RX* (modificazione conformazionale).

La modifica della conformazione porta alla trasduzione del segnale e infine all'effetto finale biologico. I legami chimici che si instaurano tra farmaco e recettore sono di vario tipo e sono legami deboli (molte volte più deboli di un legame covalente). I legami devono essere più deboli e più numerosi possibile. La specificità del farmaco dipende dalla sua concentrazione (dose). Esempi:

• Ho bisogno di un farmaco che attivi i recettori beta-2 presenti nei bronchi. Se uso un farmaco molto selettivo non c'è nessun problema ma aumentando la dose il farmaco può anche andare ad agire sui recettori beta-1 presenti sul cuore con conseguente tachicardia e aumento della pressione arteriosa.
• Le alchilammine formano un legame covalente per 30 minuti; infatti sono tossine.

Per studiare i recettori si devono identificare le loro caratteristiche:

• Sequenza.
• Clonaggio → identificare la sequenza del gene che codifica per quel recettore.
• Conformazione → conoscere effetto.
• Tipologia.
• Localizzazione.

I recettori si studiano attraverso:

• Studio di curve dose-risposta o concentrazione-risposta.
• Studio di binding.
• Isolamento, caratterizzazione, purificazione, clonazione del recettore.

Recettori intracellulari

In base alla localizzazione i recettori si dividono in:

• Recettori intracellulari: localizzati nel citoplasma o nel nucleo, attivati da mediatori lipofili (ormoni steroidei) e lavorano promuovendo o inibendo l'espressione genica.
• Recettori di membrana: localizzati sulla membrana, attivati da mediatori idrofili (neurotrasmettitori, molti ormoni, molti fattori di crescita) e lavorano attraverso un secondo messaggero.

I recettori intracellulari sono macromolecole che legano:

• Ormoni steroidei.
• Vitamine liposolubili (vitamina A e D).
• Tiroxina.
• Fattori di differenziamento.

Sono formati da un'unica proteina composta di 3 parti:

• Estremità -COOH → sito di legame specifico per l'ormone.
• Parte centrale → sito di riconoscimento di sequenze specifiche di DNA (promotore del gene).
• Estremità -NH₂ → sito di transattivazione; due porzioni amminiche si attivano e formano un dimero.

Quando sono inattivi (in assenza del ligando) si trovano nel citoplasma o nel nucleo, legati a proteine, dette HSP, che li mantengono in una conformazione inattiva. Il legame tra ligando ed estremità -COOH del recettore fa perdere l'affinità del recettore alle proteine HSP, le quali si staccano. Il recettore, ora libero, cambia la sua conformazione; grazie al processo di transattivazione si forma un dimero, il quale entra nel nucleo e si lega a sequenze specifiche di DNA, dette HRE (Hormone Responsive Elements; si trovano nei promotori dei geni sensibili all'ormone che attiva quel recettore), modificando la trascrizione. I farmaci (analoghi degli ormoni steroidei) interferiscono con l’attivazione di questi recettori e con questo sistema di trasduzione del segnale.

Recettori di membrana

Sono classificati in sottofamiglie:

• Recettori canale → veloci.
• Recettori accoppiati alle proteine G → lenti (alcuni neurotrasmettitori li legano entrambi evocando risposte lente o veloci).
• Recettori ad attività tirosin chinasica intrinseca.
• Recettori ad attività guanilato ciclasica.
• Recettori per le citochine.
• Recettori di adesione cellulare.
• Recettori per il TNF.
• Recettori Toll-like.
• Recettori per le lipoproteine.
• Recettori Decoy.

Recettori canale

I recettori canali sono formati da 4 o 5 subunità che delimitano un canale idrofilo. Ogni subunità è formata da una catena singola che ha 4 domini transmembrana (TM) in corrispondenza di regioni ricche di amminoacidi idrofobici (regioni M). Il lume del canale è delimitato sempre dalla M2, ricca di amminoacidi carichi elettricamente disposti a formare degli anelli di cariche positive o negative dentro il canale. Il sito per l'agonista è sulla porzione amminica extracellulare su una subunità.