Riassunto farmacodinamica

RECETTORE PER UN FARMACO

-Recettore per un endogeno (la maggior parte)

-Un enzima (ASA, digossina)

-Un canale (anestetici locali, Calcio antagonisti)

-Acido nucleico (antibiotici, antimicotici)

-Proteina strutturale (antigottosi)

PROPRIETA' DEI RECETTORI

Un recettore può avere più siti di legame

Rapporto F/R 1:1. Farmaci con diversa natura chimica possono interagire con lo stesso complesso recettoriale

(GABA/BDZ/BARBITURICI → GABA a) ma ognuno si lega a un sito diverso (allosterico) sulla stessa molecola.

1- Specificità

2- Stereospecificità (uno degli isomeri si lega di preferenza)

3- Sensibilità (anche in piccola concentrazione di farmaco c'è effetto)

4- Variabilità (il numero dei R può variare nel tempo)

5- Selettività: capacità di un F di interagire con una sola macromolecola; a livello di organismo esprime la capacità di

generare risposte riconducibili alla modulazione di un unico sistema funzionale. Diminuisce all'aumentare della

concentrazione.

Non tutti i farmaci necessitano di un recettore:

– Mannitolo, lassativo osmotico

– H O proprietà ossidanti

2 2

– NaHCO proprietà acido-base

3

INTRACELLULARI: mediatori piccoli e lipofili; proteine citosolubili a singola catena divisa in tre zone:

– COOH terminale: sito di legame con l'agonista. La zona è ricca in His e Cys che mantengono in posizione il R

– NH terminale: transattivazione; fosforila formando un dimero (due recettori si appaiano tramite le due estremità)

2

– Centrale: interagisce con il DNA (è affine) riconoscendo una sequenza specifica ricca di Cys. Dopo che ha

dimerizzato entra nel nucleo e favorisce o blocca la trascrizione, legandosi a specifiche sequenze di DNA

(responsive elements).

Allo stato inattivo è legato in forma singola a una proteina detta HSP (Heat shock protein) inibitrice; il ligando si attacca

al recettore, si stacca HSP, il R dimerizza, l’etero o omodimero penetra nel nucleo cellulare e trascrive la sequenza di DNA

riconosciuta formando mRNA che verrà tradotto in proteina.

2 famiglie: nucleari per estrogeni, progesterone e vitamina D, tiroxina, fattori di differenziamento (acidi retinoici)

citosolici per glucorticoidi, mineralcorticoidi.

I F inibitori (analoghi ormoni) interferiscono con l’attivazione dei recettori e con il sistema di trasduzione del segnale; se

sono attivatori mimano l’azione degli ormoni.

Sequenza di 400-1000 AA

Modulano la sintesi proteica attivandola o bloccandola modificando l'espressione genica.

Inattivi senza ligando oppure legati a proteine inibitrici HSP che ne mantengono la quiescenza.

DI MEMBRANA: mediatori idrofili, inducono una modificazione biochimica della cellula tramite trasduzione del segnale.

Ligandi endogeni comuni sono fattori di crescita, citochine, neurotrasmettitori.

Schema delle varie famiglie di recettori di mem-

Ö Recettori canale

4-5 subunità disposte a formare un canale, si aprono con il legame con l'agonista ogni subunità ha 4 domini transmembrana

(regioni M) formata da un alto numero di AA idrofobici; la regione M2 di ogni subunità è quella che delimita il poro del

–

canale ed è quella con il maggior numero di AA carichi elettricamente. Formano anelli di cariche + e dentro il canale che

attirano gli ioni di carica opposta.

Sono soprattutto per i neurotrasmettitori

Il ligando si lega alla porzione extracellulare amminica

Canali idrofili; Veloci (millisecondi)

Possono essere voltaggio dipendenti (fanno passare ioni) o ligando dipendenti (serotonina).

L'attivazione induce una variazione di potenziale di membrana per il passaggio di ioni (carichi, e interazioni avvengono

sul sito dell'agonista nel lume del canale).

Comuni recettori canale nell’organismo:

Recettore per la serotonina: lento o rapido

Recettore per l’Atp: lento o rapido

Recettore per Ach muscarinico (lento) e nicotinico(rapido): collocato sulle sinapsi gangliari del sistema simpatico e

parasimpatico; recettore inotropo (il ligando causa l'apertura diretta del canale). Permeabile a Na, K, Cl. Stimolato da

nicotina e inibito da curaro. I suoi ligandi sono i bloccanti della placca neuromuscolare che rilasciano la muscolatura striata

(sono anestetici generali, α-tubocurarina), bloccanti e stimolanti gangliari, anticolinesterasici (bloccano la degradazione

dell'Ach favorendo la permanenza del neurotrasmettitore a livello recettoriale). α, β, γ

, ,

Recettore per il GABA A: Anionico per il Cl Inotropo Composto da due subunità due subunità due subunità

β mediando una modificazione allosterica

Il GABA è agonista endogeno e si lega alla subunità che apre i canali per il Cl.

α sono le benzodiazepine; altri agonisti sono barbiturici

Gli agonisti per le subunità (apertura prolungata del canale) e

anestetici.

Ö Recettori per le citochine

I recettori per le citochine sono composti da una o più unità transmembrana; la porzione extracellulare lega con la citochina

e la porzione citoplasmatica serve ad attivare la cascata di segnali intracellulari.

→ →

Legame con citochina recettore dimerizza lega subunità citoplasmatica che attiva JAK (janus kinasi, un’altra

chinasi)→ attiva i fattori di trascrizione STAT che nel nucleo attivano i geni per il differenziamento e il ciclo cellulare.

Rec. tipo I: fattori di crescita emopoietici, GH (somatotropina- ormone della crescita secreto dall'adenoipofisi stimola lo

sviluppo corporeo promuovendo la mitosi cellulare), prolattina (secreta dall'ipofisi promuove la lattazione), IL (proteine

secrete dal sistema immunitario).

Rec. tipo II: interferone, IL1, IL22, fattore VII

Classe eterogenea di proteine secretorie prodotte da vari tipi di cellule. Si comportano da mediatori tra le diverse cellule e

agiscono da segnali intracellulari. La loro secrezione è in genere un fenomeno di breve durata e autolimitato. Sono

α, IL-1,

mediatori e stimolatori dell'immunità innata (potenziano o inibiscono le reazioni infiammatorie; sono il TNF- IL-

6 che stimola la proliferazione e il differenziamento delle cell B ed è prodotto da macrofagi e linfociti T) e dell'immunità

specifica (prodotti dai linfociti T in risposta a un riconoscimento antigenico specifico per stimolare e sfruttare le risposte

γ). Le citochine sono stimolatori anche della crescita e del differenziamento dei leucociti

infiammatorie; solo IL-2, IFN-

immaturi, fattori della crescita emopoietici (IL-3, IL-7). L'interferone (IFN) ha attività antivirale, antiproliferativa e

immunomodulatoria; quelli di tipo 1 sono inibitori della replicazione virale e proliferazione cellulare, quelli di tipo 2

attivano i macrofagi, neutrofili e NK.

Ö Recettori accoppiati a proteine G

GPCR= G-Protein Coupled Receptor

Legano il GTP attivo e lo idrolizzano a GDP inattivo.

E' la famiglia più numerosa

Maggior bersaglio dei farmaci

Recettori per catecolamine, prostaglandine, dopamina, serotonina, muscarinico per Ach

I recettori sono proteine di membrana con sette domini transmembrana a serpentina, raggruppati a canale ma senza formare

un poro. Il 3° loop terminale è vicino alla proteina G. La porzione TM5-TM6 è intracellulare e contiene il loop per il

riconoscimento della proteina G specifica. La proteina ha la forma sferica per motivi idrofobici

Interagiscono con le proteine G eterotrimeriche (con tre subunità alfa, beta e gamma) che lega GDP e GTP.

arriva al recettore si promuove la trasformazione da GDP a GTP nella subunità α (si dissociano le tre

Quando il ligando

subunità e si attiva α dissociandosi da γ e β) , la proteina si attiva e interagisce con un effettore (guanilato ciclasi o adenilato

ciclasi). Il ligando extracellulare viene riconosciuto da R, si attiva la proteina G e si ha la modificazione dell'attività di un

effettore (enzima o canale ionico), aumenta la [ ] del II messaggero intracellulare come cAMP, Ca, Fosfatidilinositolo.

La durata dell'effetto dipende dalla durata dell'interazione F-R, dai meccanismi che aboliscono le modificazioni post

traduzionali indotte oppure riducono i 2° messaggeri.

di subunità α,

Venti tipi le principali sono:

– α β

stimolatoria: stimola l’AC; si trova nei recettori adrenergici (β )

s 1,2,3

– α , α , α , α inibitorie: inibiscono l’AC attivando i canali del K oppure inibendo i canali per il Ca

i1 i2 i3 0

– α α

: stimola la fosfolipasi C che dà DAG e IP3 ; si trova nel recettore muscarinico M e recettore adrenergico

q 1 1

Recettore muscarinico per Ach: l'Ach è rilasciata da terminazioni parasimpatiche postgangliari. E' un recettore

metabotropo (attiva una cascata di segnali). E' stimolato da atropina e muscarina. I suoi ligandi agonisti sono

parasimpaticomimetici: provocano una stimolazione parasimpatica che si traduce con vasodilatazione generalizzata con

crollo della PA e stimolazione delle ghiandole esocrine con aumento di salivazione e lacrimazione. Ad es. Pilocarpina.

I suoi ligandi antagonisti sono parasimpaticolitici: bloccano gli effetti della stimolazione del parasimpatico come la

ioscina e l'atropina; causano l'inibizione della secrezione, blocco dei recettori muscarinici cardiaci (tachicardia), midriasi,

eccitazione SNC, rilassamento muscolatura liscia bronchiale, biliare e del tratto urinario.

Recettore per il GABA B: il GABA media la trasmissione sinaptica di tipo eccitatorio; è presente in concentrazioni molto

elevate nelle vescicole sinaptiche. Viene rilasciato nella fessura sinaptica per esocitosi Calcio-dipendente. Dopo l'azione

sui recettori, viene eliminato da trasportatori nella glia. Qui il glutammato è trasformato a glutammina dalla glutammina

sintetasi (rilasciata dalla glia stessa). I recettori metabotropi sono accoppiati a proteine G e agiscono indirettamente su

canali ionici.

Recettore naturale post-sinaptico per l'acido glutammico, Anche la glicina si può legare

(Catecolamine: Noradrenalina: aumenta la frequenza cardiaca, rilascio glucosio dalle riserve, aumenta il flusso sanguigno

ai muscoli scheletrici, aumenta la pressione arteriosa. Promozione gluconeogenesi, lipolisi, glicogenolisi.

Adrenalina: aumenta la frequenza cardiaca, dilatazione sistema coronarico, aumento della pressione arteriosa.

Promozione glicogenolisi.)

I F agiscono a livello del sito agonista/antagonista, a livello dell’attivazione della proteina G, a livello del sistema effettore,

su distruzione del II messaggero, inibendo la distruzione del II messaggero prolungando l’azione.

Ö Recettori ad attività tirosin-chinasica

Per i fattori di crescita (IGF, NGF, EGF, FGP). Inducono la proliferazione e il differenziamento.