Farmacocinetica - parte 2

ALLE PROTEINE PLASMATICHE:

Su 1000 molecole: se il farmaco legato è al

99.9% e passa ad essere legato al 90% vuol

dire che il numero di molecole di farmaco

distribuito subito varia da 1 a 100. Diventa

quindi tossico! O se avviene il contrario

diventa inefficiente.

SITI DI DEPOSITO DEI FARMACI:

I farmaci possono legarsi anche con alcuni tessuti che fanno da siti di deposito per

alcuni farmaci. Questo fenomeno è chiamato TROPISMO. Esempi di tropismo:

- Tetracicline: antibatterici che si depositano a livello del tessuto osseo;

- Tiopentale: anestetico che si deposita nell’adipe e quindi nei pazienti obesi tale

farmaco può non fare effetto in quanto il farmaco viene sequestrato dal tessuto

adiposo e viene rilasciato ad intervalli improvvisi determinando problemi di

addormentamento;

- Clorochina: antimalarico proposto per la cura del coronavirus e tende a depositarsi

nel fegato e può avere degli effetti tossici su di esso.

- Amiodarone: antiaritmico importante per la cura delle aritmie e chi lo prende ha

scompensi alla tiroide.

Alcuni organi hanno delle membrane molto permeabili attraverso cui i farmaci passano

facilmente come nel caso del fegato, glomeruli renali. Questi organi hanno la

caratteristica di essere altamente

irrorati da capillari. Altri organi, come

nel caso del cervello, presentano

membrane che sono altamente

selettive.

Nel caso della barriera

ematoencefalica possono passare

solamente:

- Farmaci con un alto

coefficiente di ripartizione;

- Farmaci capaci di utilizzare

sistemi di trasporto presenti a livello

della barriera ematoencefalica.

I composti fortemente ionizzati

come le penicilline sono di norma incapaci di attraversare tale barriera.

Infiammazioni (come meningite), situazioni di anossia, anestesia e freddo possono

invece modificare il metabolismo cellulare andando ad alterare l’endotelio capillare

e di conseguenza modificando la permeabilità della barriera ematoencefalica.

Come sappiamo esistono altre barriere come quella emato-testicolare, placentare

ed emato-oculare, ma non hanno la stessa selettività della barriera emato-

encefalica.

Il flusso ematico di ciascun dipartimento determina la velocità di distribuzione dei

farmaci: a parità di affinità di un farmaco per un tessuto, gli organi più perfusi si

equilibrano più

rapidamente con il

plasma. Con il

passare del tempo la

curva del tessuto

adiposo raggiugerà il

valore di equilibrio

osservato per il

cervello e per il rene.

Quando si crea un nuovo farmaco è necessario capire come il farmaco si distribuisce

nell’organismo. Per ogni farmaco è necessario sapere come si distribuirà

nell’organismo e ciò viene calcolato attraverso i volumi di distribuzione. Il volume

totale nel nostro corpo è di 42 litri. Questi si dividono in: volume intracellulare (28 litri

di acqua intra-cellulare) e volume extracellulare (14 litri: 10 litri di acqua interstiziale e

4 litri di plasma). Se questi volumi variano, varierà anche la quantità di farmaco

distribuita all’interno dell’organismo. I farmaci liposolubili entrano facilmente nelle

cellule, i farmaci ionizzati rimangono nel fluido extracellulare, i farmaci fortemente

legati alle proteine plasmatiche e quelli con un alto peso molecolare rimangono nel

plasma (per esempio nel caso dei farmaci biotecnologici).

Il volume di distribuzione rappresenta un parametro farmacocinetico che meglio

esprime la capacità di un farmaco di distribuirsi nell’organismo. Un farmaco si

distribuisce nella:

- Fase acquosa nel sangue;

- Liquidi extracellulari;

- Liquidi intracellulari;

- Membrane cellulari;

- Depositi lipidici;

- In parte legato alle proteine plasmatiche;

La concentrazione del farmaco sarà diversa in tutti questi compartimenti.

Il volume di distribuzione si calcola: dose somministrata/concentrazione del farmaco

nel plasma. I

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI BIOTECNOLOGICI:

La velocita e la quantità di distribuzione degli anticorpi monoclonali dipendono

dall’ESTRAVAZIONE: tale effetto non viene considerato per il farmaci classici e consiste

in movimenti paracellulari, transcellulari, convettivi oppure diffusione o endocitosi

recettore-mediata o pinocitosi.

Le immunoglobuline si distribuiscono per via delle dimensioni elevate e della polarità

attraverso il trasporto convettivo ed endocitosi.

Il trasporto convettivo è controllato da:

- Gradiente di press idrostatica tra circolo sanguigno e tessuto; (è il primo fattore che

controlla come la sostanza viene trasferita)

- Gradiente di pressione osmotica presente tra i due compartimenti

- Dalla presenza e dalla natura dei pori cellulari.

I fluidi che passano nei tessuti per estravazione tornano al sangue attraverso il

torrente linfatico: partono dai tessuti, poi passano al torrente linfatico e vengono

riportati nel sangue. Il diametro dei vasi linfatici è minore di quello dei pori

paracellulari e perciò il trasporto degli anticorpi monoclonali per convenzione è

inferiore all’eliminazione convettiva dallo spazio interstiziale. Per cui nei fluidi

interstiziali ci sono meno anticorpi monoclonali rispetto al sangue. Gli anticorpi

monoclonali hanno difficoltà ad essere distribuiti e per questo molti anticorpi restano

nel sangue e piano piano passano poi nei tessuti.

Gli anticorpi monoclonali passano anche per pinocitosi ovvero per endocitosi recettore-

mediata ai tessuti mediante:

- Recettori Fcgamma (monociti, macrofagi, linfociti B, piastrine).

- Internalizzazione dell’anticorpo legato ad antigeni di membrana.

Le immunoglobuline entrano per pinocitosi all’interno della cellula, si legano ai

recettori FCRn detti recettori Brambell o recettori del riciclo presenti negli endosomi

cellulari, e possono seguire due vie:

- La prima via è caratterizzata dalla degradazione delle immunoglobuline non legate

ai recettori tramite le proteasi.

- La seconda via è caratterizzata dalla distribuzione delle immunoglobuline legate ai

recettori.

Nel caso dei farmaci biotecnologici il Volume di distribuzione è calcolato allo stesso

modo dei farmaci classici. Però gli anticorpi monoclonali non diffondono efficacemente,

per cui il volume di distribuzione è basso. Inoltre il volume di distribuzione viene

calcolato anche in maniera diretta attraverso analisi di campioni di tessuti da biopsie o

necroscopie.

Gli oligonucleotidi antisenso sono dei farmaci biotecnologici che hanno la caratteristica

di poter essere assorbiti abbastanza rapidamente, di avere una biodsponibilità

variabile ma in genere buona e di essere generalmente distribuiti a livello del fegato,

rene, midollo osseo, tessuto adiposo e linfonodi.

La terza fase della farmacocinetica è il metabolismo. Il metabolismo dei farmaci

consiste in una serie di processi di biotrasformazione solitamente su base enzimatica,

il cui obiettivo principale è quello di trasformare farmaci liposolubili in metaboliti più

idrosolubili che verranno successivamente escreti per via anale. Quando assumiamo

una sostanza estranea o tossica per il nostro organismo questo la demolisce, la

aggredisce nel tentativo di eliminarla il prima possibile.

Sono diversi gli organi in grado di metabolizzare almeno in parte i farmaci: fegato,

reni, tratto GI, polmoni, pelle e a volte il metabolismo delle proteine può avvenire

anche nel circolo sanguigno.

Nella fase di metabolizzazione il farmaco è soggetto a due fasi:

- Reazioni di fase 1: sono reazioni di

ossidazione, riduzione e idrolisi che

hanno il compito di formare

metaboliti di fase –OH, - COOH,

-NH2, -SH. Tali metaboliti sono

diversi dal principio attivo e

possono essere coniugati (nelle

reazioni di fase 2) con molecole

come il glucagone, facendoli

diventare meno liposolubili e più

grandi, per poi essere elimimati. Le

reazioni di fase 1 avvengono grazie

a enzimi presenti nel reticolo

endoplasmatico liscio.

- Reazioni di fase 2: consiste nella

reazione di coniugazione che porta poi all’escrezione dei metaboliti coniugati. Le

reazioni di fase 2 avvengono grazie ad enzimi presenti nel citosol.

Tutte le reazioni di fase 1 sono attuate da enzimi che costituiscono il sistema del

citocromo p450 monossigenasi. Questo sistema è formato da proteine di membrana,

contenenti un gruppo eme e dette anche ossidasi misocrosomiali a funzione mista. Il

nome di questo sistema è dovuto alla produzione di una caratteristica banda di

assorbimento spettofotometrico a 450 nM. Il sistema di enzimi che fa parte del

citocromo p450 catalizza una varietà enorme di reazioni (ossidazione, riduzione) nei

confronti di diversi substrati, differenti dal punto di vista chimico. La reazione

incomincia quando un farmaco si lega allaforma ossidata del citocromo P450 per

formare un complesso che viene poi ridotto in due passaggi sequenziali di

ossidazione/riduzione. a seconda delle somiglianze con la catena di amminoacidi gli

isoenzimi sono raggruppati in famiglie e subfamiglie: enzimi che appartengono ad una

stessa sub famiglia possono andare a metabolizzare lo stesso substrato, la stessa

molecola.

Nelle reazioni di fase due il farmaco viene coniugato a grosse molecole polari al fine di

inattivarlo o di aumentarne la solubilità (facendolo diventare idrosolubilie) e la velocità

di eliminazione nelle urine e nella bile. I substrati per queste razioni sono i metaboliti

derivanti dalla fase 1 o composti che contengono già gruppi chimici adatti alla

coniugazione (-OH,-NH2,-COOH). I gruppi più comunemente inseriti nel processo di

coniugazione sono: 1. Acido glucuronico; 2. Solfonato; 3 Glutatione; 4. Acetato.

Da questa figura possiamo notare che ogni

farmaco può dare origine a più di un

metabolita.

Il metabolismo del farmaco può portare alla

formazione di:

- Metaboliti inattivi;

- Metaboliti attivi, dotati di spettro

farmacologico (attività) uguale a quello del

composto d’origine;

- Metaboliti attivi, dotati di spettro

farmacologico (attività) diverso da quello del composto di origine.

- Metaboliti tossici;

Un esempio di metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico uguale al composto di

origine è il Diazepam. Esso genera due metaboliti dotati della stessa attività

farmacologica: Oxepam e Nordiaxepam (sono entrambi benzodiazepine). L’emivita

dell’Oxepam e circa ¼ di quella del diazepam, mentre l’emivita del Nordiazepam è

circa il doppio di quella del diazepam. Di conseguenza, la durata di azione del

Diazepam dipende da quale dei due composti viene generato dal corredo di enzimi del

paziente.

Un esempio di metaboliti tossici è il paracetamolo

(tachipirina). Il parace