Farmacocinetica - parte 1

La prima fase della farmacocinetica è l’assorbimento ovvero il processo che media il

passaggio dei farmaci dal sito di somministrazione al compartimento plasmatico (o

plasma). La velocità di assorbimento può variare in base alla via di somministrazione

del farmaco (la più veloce è la via endovenosa), e la sua scelta deve tenere conto delle

caratteristiche chimico-fisiche del farmaco e della strategia terapeutica. Prima di

essere assorbito il farmaco deve essere somministrato.

Le vie di somministrazione vengono divide in vie naturali e artificiali.

Le vie naturali vengono

raggiunte senza l’utilizzo di

dispositivi artificiali, mentre le

vie artificiali necessitano di

dispositivi, come siringhe per

esempio.

Via orale (per os): PRO: semplice, sicura,

utile per terapie

croniche, possibilità di

usare preparati per il

rilascio ritardato,

economica, buona

compliance (anche il

paziente ha una buona

biodisponibilità),

possibilità di

intervenire in caso di

emergenza (induzione

di vomito).

CONTRO: non adatta alle emergenze (ci vogliono 20-30 min per raggiungere picchi

plasmatici), non è sfruttabile per farmaci biotecnologici, inadatta ai pazienti che non

possono deglutire, biodisponibilità bassa e variabile, interazione con gli alimenti.

Via sublinguale: PRO: attraverso

questa

somministrazione

è come se i

farmaci fossero

somministrati per

via endovenosa

perché sotto la

lingua ci sono dei

capillari che

portano alla via

cava.

Via rettale: Questa via non può

somministrare

farmaci

biotecnologici.

PRO: Utile nei

bambini, per

pazienti con

alterazioni

gastroenteriche.

Utile per farmaci

con svantaggi

irritanti.

Svantaggi:

interferenza con

feci.

Via intramuscolare: Bisogna saper fare

una puntura

intramuscolare,

solitamente tale

puntura viene

somministrata nel

gluteo e non più di

una certa quantità

per gluteo. Possono

essere a rilascio

ritardato.

Via sottocutanea:

Via endovenosa: E’ la via di

somministrazione più veloce, viene utilizzata per la somministrazione di farmaci

biotecnologici. Questa via viene anche chiamata punto di emergenza in quanto il picco

plasmatico viene raggiunto dopo solamente qualche minuto. È necessario saper

somministrare per via endovenosa, per questo motivo viene utilizzata solo dal

personale medico.

Via inalatoria:

Altre vie:

L’assorbimento gastrointestinale è l’assorbimento dei farmaci somministrati per via

orale. Le sedi di assorbimento gastrointestinale sono:

1) La cavità orale: l’assorbimento può già iniziare a livello della cavità orale nel

caso di elettroliti deboli e sostanze lipofile, ma le vere sedi dell’assorbimento

sono lo stomaco e l’intestino tenue;

2) Stomaco: vengono assorbiti farmaci che sono acidi deboli;

3) Intestino tenue: vengono assorbiti farmaci che sono basi deboli;

4) Retto: vengono assorbiti farmaci che sono basi deboli. Troviamo due vene

emorroidarie, la superiore va al

fegato e quella inferiore (che si

dirama in vena emorroidaria media)

che va direttamente alla vena cava;

Per i farmaci somministrati per via

parenterale, l’assorbimento sarà più veloce

e l’effetto del farmaco verrà sentito

immediatamente perché non si dovrà

aspettare il tempo necessario affinché il

farmaco arrivi in circolo (in quanto vi è già).

Alcuni farmaci possono essere inattivati dal

tratto gastrointestinale e questo non

avviene quando le vie di somministrazione

sono parenterali. Inoltre sono molto

importanti le diverse formulazioni con la

quale viene prodotto un farmaco, che servono a proteggere il sito attivo in modo che

raggiunga il sito di interesse. La bocca e il tratto gastrointestinale sono collegati

tramite vena porta al fegato, dove avviene il metabolismo di diverse sostanze

compresi i farmaci. A livello del fegato, quindi, il farmaco viene inattivato e perderà le

sue capacità terapeutiche.

Alcuni farmaci che assumiamo per via orale sono molto sensibili all’azione del fegato

in quanto potrebbero venire trasportati al suo interno, subito dopo essere stati

assorbiti dall’intestino tenue, e venire metabolizzati. Questo fenomeno viene chiamato

“effetto di primo passaggio” e può portare ad una notevole limitazione della

biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale. Quando un farmaco viene

somministrato attraverso una via che non sia l’iniezione diretta endovena deve

attraversare una barriera cellulare di cellule di vario tipi (cute, muscose, vasi etc).

Tutte queste barriere sono delle membrane cellulari: La membrana cellulare è

costituita da un doppio strato fosfolipidico le cui teste idrofile formano le superfici

interna ed esterna e le code idrofobe si uniscono al centro della membrana. Il doppio

strato ha uno spessore di circa 4,5 nanometri. Le proteine, che costituiscono gli altri

componenti della membrana, possono essere di due tipi. Alcune dette “periferiche”

sono disposte su entrambe le facce della membrana, altre dette “integrali” penetrano

nella membrana e la attraversano completamente.

Passaggio di farmaci attraverso le membrane biologiche:

- Diffusione passiva: Nel trasporto passivo le molecole si muovono attraverso la

membrana secondo il gradiente di concentrazione (da maggiore concentrazione

a minore concentrazione) e non è richiesta energia. È il meccanismo di

passaggio delle membrane più utilizzato dai farmaci liposolubili.

- Diffusione facilitata: è un trasporto passivo che avviene secondo gradiente di

concentrazione, ma è mediato da proteine trasportatrici di membrana. La

diffusione facilitata può avvenire attraverso carrier o attraverso canali. Il carrier

è una proteina transmembrana che lega le molecole da un lato della membrana

e le trasporta all’altro lato in seguito ad un cambiamento di conformazione. Il

carrier possiede uno o più siti di legame che sono specifici per determinate

molecole. Come avviene? Una molecola si lega nel sito di legame della proteina;

il carrier subisce subito un cambio di forma ed espone il sito di legame all’altro

lato della membrana; il carrier rilascia la molecola ed è pronto per legarsi con

un’altra molecola da questo lato della membrana; se non si lega con nessuna

molecola tornerà alla sua forma iniziale. La diffusione facilitata è molto utile per

i farmaci idrofili e di grandi dimensioni. Trasporto limitato dalla disponibilità dei

carriers. Non richiede energia, passaggio secondo gradiente di concentrazione.

- Filtrazione: è un processo fisico che permette il passaggio del farmaco

attraverso i pori della membrana cellulare. Il farmaco entra nella cellula se, fra

l’interno e l’esterno della cellula, c’è una differenza di pressione idrostatica o

osmotica. È utile per molecole di piccole dimensioni e idrosolubili.

- Trasporto attivo: è il trasporto attivo di una sostanza. È un processo che richiede

energia e avviene contro gradiente elettrochimico. Il trasporto di sostanze

contro gradiente richiede un apporto energetico affinché le molecole si

muovano contro la forza elettrochimica che le spinge nella direzione opposta. È

un processo che richiede dei trasportatori attivi che sono specifici per certe

molecole e posseggono un numero fisso di siti di legame. Di conseguenza, essi

sono soggetti a saturazione

La maggior parte dei farmaci diffonde per diffusione passiva: un farmaco deve

possedere un grado di lipofilia sufficiente a permettergli di attraversare l’ambiente

lipidico della membrana cellulare. Tuttavia un piccolo grado di idrofilia è necessario per

tenere il farmaco in soluzione nei liquidi acquosi intra ed extracellulari. Farmaci

vengono definiti lipofili se non hanno cariche elettriche e non sono in forma ionizzata.

Farmaci vengono definiti idrofilici se sono ionizzati.

Un parametro che ci permette di capire come diffonde un farmaco nelle membrana e

quale è la sua capacità di diffusione è il coefficiente di ripartizione. Il coefficiente di

ripartizione indica quale è il grado di idro-lipofilia (solubilità del farmaco) di un

composto e indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente H O e

2

olio: [farmaco] nella fase oleosa

Coefficiente di ripartizione= --------------------------------------------------

[farmaco] nella fase acquosa

Tanto più elevato è il valore del coefficiente di ripartizione, tanto più rapidamente le

molecole del farmaco possono diffondere attraverso le membrane lipidiche

I Farmaci biotecnologici hanno per esempio un coefficiente di ripartizione basso

perché sono polari e sono di grandi dimensioni. Il farmaco entra all’interno del corpo

liposolubile e poi viene trasformato in idrosolubile dal metabolismo.

FARMACO LIPOSOLUBILE è PIÙ ASSORBIBILE

FARMACO IDROSOLUBILE è MENO ASSORBIBILE

FORMA INDISSOCIATA è PIÙ LIPOSOLUBILE e PIÙ ASSORBIBILE

FORMA DISSOCIATA è MENO LIPOSOLUBILE e MENO ASSORBIBILE

FARMACO ACIDO NON VIENE DISSOCIATO IN AMBIENTE ACIDO è PIÙ LIPOSOLUBILE e

PIÙ ASSORBIBILE

FARMACO BASICO NON VIENE DISSOCIATO IN AMBIENTE BASICO è PIÙ LIPOSOLUBILE e

PIÙ ASSORBIBILE

Le condizioni di diffusione degli

elettroliti deboli e dei farmaci

trasportati dalle proteine

dipendono dal pH del mezzo e

dalle concentrazione delle

proteine dai due lati delle membrane. Numerosi farmaci sono acidi o basi deboli

pertanto lo stato di ionizzazione dipende dal loro pKa e dal pH del mezzo.

Secondo L’equazione di Henderson-Hasselback in ambiente acido si trovano in forma

non ionizzata gli acidi deboli, mentre in forma ionizzata le basi. Il contrario si verifica in

ambiente basico. Calcolare per ciascun farmaco un valore di pKa che ci permette di

stabilire quale è il pH ideale alla quale il farmaco ha una maggior facilità di diffusione. I

valori di pKa sono assai diversi tra i farmaci.

L’aspirina per esempio è un farmaco molto acido e sarà sempre più ionizzato ad un pH

sempre più basico. Meno il farmaco è ionizzato, maggiore sarà l’assorbimento. Di

conseguenza, l’aspirina sarà assorbita con più efficacia a pH acido: ecco perché questa

è assorbita nello stomaco dove abbiamo valori di pH molto acidi. Per Anfetamina

l’assorbimento avviene a livello ileale perché l’acidità e minore e la basicità è

maggiore.