Fans

FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON-STEROIDEI

(FANS)

I principali gruppi di sostanze che appartengono ai FANS

sono:

- Derivati dell'Acido Salicilico

- Derivati Pirazolidin-3,5-dionici

- Derivati dell'Acido Antranilico

- Derivati degli Acidi Arilacetici e Arilpropionici

Queste sostanze hanno in comune le seguenti proprietà:

1. Agiscono per via sintomatica

2. Presentano oltre all'attività antiinfiammatoria, attività

analgesica, antipiretica, antiaggregante piastrinica e

azione sulla dismenorrea primaria (mestruazione

dolorosa).

Gli effetti collaterali più comuni sono: nausea, vomito,

dispepsia e ulcerazioni della mucosa gastrica.

Quest'ultimo effetto è connesso al meccanismo d'azione.

Inoltre presentano tossicità a livello renale ed epatico e

disordini nel quadro ematico.

Fra le varie proposte di meccanismo d'azione quella che

trova maggior credito prende in considerazione

l'inibizione della CICLOOSSIGENASI.

DERIVATI DI ACIDI AROMATICI

Š Derivati dell'Acido Salicilico (Ac. 2-Idrossi Benzoico)

Š Derivati dell'Acido Fenamico (Ac. N-FenilAntranilico)

Š Derivati dell'Acido Salicilico

Lo sviluppo di farmaci derivanti dall'Acido salicilico ha avuto

inizio dalla scoperta del glicoside SALICILINA presente nella

corteccia di Salix Alba che presentava attività antipiretica.

CH OH COOH

CH OH 2

2 Idrolisi Ox

OH OH

O(C H O )

6 11 5 Alcool Salicilico

Salicilina Acido Salicilico

L'Acido Salicilico viene sintetizzato secondo la sequenza

di KOLBE. OH OH

- + - + COOH

O Na COO Na +

CO H

2

4.4 bar, 135°C

E' molto irritante (come tale viene somministrato solo per

uso esterno) per cui si usano i sali di sodio, magnesio, colina

e trietanolamina.

In terapia si usano anche gli esteri di metile e propile.

ACIDO ACETILSALICILICO (Aspirina)

OCOCH

3

COOH

Sintesi OH OCOCH

3

+

(CH CO) O / H

3 2

' , toluene

COOH COOH

L'Aspirina è il composto più diffuso e largamente

utilizzato. Viene impiegato anche come antiaggregante

piastrinico.

Si usa alla dose di 1gr per 24h come

analgesico-antipiretico e alla dose di 4 gr per 24h

come antireumatico.

Irrita la mucosa gastrica. Per limitare i danni

gastrointestinali sono state preparate varie

formulazioni contenenti i sali di calcio o magnesio o

preparando compresse a rivestimento

gastroresistente.

L'Aspirina inibisce la cicloossigenasi mediante una

reazione di transesterificazione, pertanto è un

inibitore irreversibile della cicloossigenasi.

COOH CICLOOSSIGENASI

+ Nu

OCOCH

3 Nu = OH di una Serina529

COOH CICLOOSSIGENASI

+ Nu

CH CO

3

OH

METABOLISMO DELL'ACIDO SALICILICO

Salicilato libero

HO COOH

Ossidazione OH

OH Coniugazione con

COOH Ac. glucoronico Glucoronato estereo

Glucoronato etereo

Coniugazione

con glicina CONHCH COOH

2

Acido

OH Salicilurico

DIFLUNISAL COOH OH

F F

Sintesi OH 1. NaOH

2. CO 2 Diflunisal

+

3. H

F F

E' quattro volte più attivo dell'Aspirina, presenta una

minore attività gastroirritante e possiede una durata

d'azione più lunga. Ha scarsa attività antipiretica e

antiaggregante piastrinica. Viene somministrato in

compresse da 250-500 mgr, 2-3 volte al dì.

BENORILATO

COO NHCOCH 3

OCOCH 3

Unisce con un legame labile l'Aspirina e il

Paracetamolo. E' meno irritante dell'Aspirina.

Š Derivati dell'Acido Fenamico

Sono derivati dell'Acido N-fenilantranilico ed agiscono in

modo analogo ai salicilati, inibendo la cicloossigenasi.

COOH COOH CF 3

NH N NH

R R

3 1 Ac. Niflumico

R 2 Ac. Mefenamico

R = R = CH ; R = H

1 2 3

3 Ac. Meclofenamico (Lenidolor)

R = R = Cl; R = CH

1 3 2 3 Ac. Flufenamico

R = R = H; R = CF

1 3 2 3

Le relazioni struttura-attività possono essere così riassunte:

La funzione amminica è essenziale in quanto la sua

1. , SO , ..... N-COCH determina

sostituzione con O, CH

2 2 3

una significativa diminuzione di attività.

2. , R , R aumentano l'attività. La ragione

I sostituenti R 1 2 3

potrebbe essere la mancanza di coplanarità dei due

anelli.

I due anelli aromatici non devono essere coplanari.

3. HOOC H CH 3

N CH

3 Inattivo

Il gruppo carbossilico deve essere in posizione orto.

4.

ACIDO MEFENAMICO COOH

- +

COO K N

H

2 Cu

(AcO)

+ 2 N

H

Br H C CH

3 3 H C CH

3 3

E' il capostipite di questa classe e viene utilizzato principalmente

come analgesico. Viene metabolizzato rapidamente per

in meta. Il tempo

ossidazione a COOH del gruppo CH 3

emivita è circa 2h.

ACIDO FLUFENAMICO

CF COOH

3 CF

COOH 3

2' 3'

Cu

+ H N K CO

2 N

2 3 4'

Cl H 6' 5'

Possiede buona attività antiinfimmatoria. Viene metabolizzato

per ossidrilazione in 4' ed ha un'emivita di circa 3h.

ACIDO NIFLUMICO CF COOH

3 CF

COOH 3

+ N

H 2 N N

N Cl H

E' un bioisostero dell'acido flufenamico. Ha mostrato buona

attività antiinfiammatoria.

DERIVATI DI ACIDI ARIL- ED ETEROARIL-

ACETICI E PROPIONICI

Inibitori competitivi e reversibili della cicloossigenasi.

- I derivati Arilacetici sono identificati dal suffisso

FENAC (R = H)

D-Arilpropionici

- I derivati sono identificati dal

suffisso PROFEN (R = CH )

3 D

CH COOH

X R

Y

D

Î Sostituenti in più voluminosi del CH causano una

3

netta diminuzione di attività.

Î X è un gruppo con carattere prevalentemente

idrofobico.

Î Y può essere un alogeno.

IBUFENAC

H C

3 CH CH COOH

CH

2 2

H C

3

E' il capostipite degli acidi Fenilacetici. E' stato introdotto

in terapia nel 1963 ed è stato ritirato dal commercio nel

1968 a causa della sua tossicità (epatotossico).

IBUPROFEN (Brufen) CH 3

H C

3 CH CH CH COOH

2 *

H C

3

E' il capostipite degli acidi Arilpropionici. E' utilizzato

(300 mg 3-4 volte al dì) nell'artrite reumatoide,

nell'osteoartrite, etc......

E' un farmaco ben tollerato e viene eliminato per via

renale prevalentemente inalterato.

La somministrazione del racemo porta alla escrezione di

una miscela dei due enantiomeri in cui prevale la forma

(S)-(+).

Uno studio approfondito del problema ha permesso di

d

scoprire che in vivo si verifica una inversione

Î

configurazione (R)-(-) (S)-(+).

Somministrazione Escrezione

Enantiomero Rapporto (S)/(R) Rapporto (S)/(R)

(S)-(+) 95:5 95:5

(R)-(-) 6:94 80:20

Racemo 50:50 70:30

In vitro l'enantiomero (S)-(+) è circa 60 volte più

attivo dell'enantiomero (R)-(-).

In vivo questa differenza di attività fra i due

enantiomeri è decisamente meno pronunciata.

Meccanismo di inversione

COOH COSCoA

Acil-CoA transferasi

Ar C Ar C

CoA-SH

CH CH

H H

3 3

Idrolasi

(R) Racemasi

COSCoA

COOH Acil-CoA transferasi Ar C

CoA-SH

Ar C CH

CH Idrolasi H 3

H 3

(S)

Metodi generali di sintesi dei racemati

O OH Br

NaBH PBr

4 3

1- Ar CH Ar CH

Ar C CH CH

CH

3 3 3

CH CH

3 3

NaCN NaOH

Ar CH Ar CH

CN COOH

CH

3

1. NaH

2- Ar CH

Ar CH COOR

2 2. CH I

3 COOH

CH

3

NaOH Ar CH COOH

RO OR X shift 1,2 CH

3

del gruppo Ar

3- Ar CH

Ar C CH CH COOR

3

Per la trasposizione si usano acidi di Lewis e solventi

polari protici. Con tale metodologia sono stati

sintetizzati Ibuprofen e Naproxen.

Br

O O CH

CH

3 3

Br EtOH

2 +

H

Br

EtO CH

3

EtO shift 1,2 Ibuprofen

ZnBr 2

EtO O Et Br

Br Zn Br

CH

3

OY

YO YOOC H

X R

Ar Ar

H R

Metodi generali di sintesi

dei singoli enantiomeri

1. Classica risoluzione con Cinconidina.

2. Risoluzione cinetica degli esteri con enzimi (lipasi).

3. Idrogenazione asimmetrica di precursori insaturi.

4. Trasposizione asimmetrica di chetali derivanti da

D-alogeno chetoni.

1. Classica risoluzione con Cinconidina. H H

H C C

2 2

H COOH N

HO

CH 3 . H

H CO

3 (S)-(+)-Naproxene N

Cinconidina

Il Naproxene è il primo FANS commercializzato come

singolo enantiomero. Ha un tempo di emivita lungo

(12-15h) rispetto agli altri componenti della classe (2-4h).

L'enantiomero (S)-(+) è molto più attivo dell'enantiomero

(R)-(-).

2. Risoluzione cinetica degli esteri con enzimi (lipasi).

COOH

CH

3 H

CH Carboxylesterasi NP

COOCH CH

3 3

Resa: <50% H

H CO CO

3 3

+- Naproxene 100% e.e. COOH

CH

3 H

CH

CH COOCH CH

CH

Carboxylesterasi NP

3 3 3

3

Resa: <50%

H C H C

3 3

+- Ibuprofen 95% e.e.

3. Idrogenazione asimmetrica di precursori insaturi.

Processo MONSANTO

(elettrocarbossilazione + idrogenazione asimmetrica)

O O

. -

- e , 2CO

e 2

H CO H CO

3 3

OOC OCOO HO COOH

+ -H O

H 2

CO H CO

H

3 3 H CH 3

H , cat.*

COOH COOH

2

MeOH, 135 atm

sub/cat. = 215

CO H CO

H

3 3

12h 92% resa

97% e.e.

O

PPh 2 O Atropisomerismo

cat.* Ru

PPh O

2 O

Ru (-S-BINAP) (OAc)

2 H C

3 COOH

H

O COOH H

2

cat.* 96% e.e.

4. Trasposizione asimmetrica di chetali derivanti da

D-alogeno chetoni. H Cl

H C Cl

3 AlCl

3

Ar H Ar CO C CH

+ 3

ClOC H H

MeO OMe Cl ZnCl

MeOH 2

Ar C C CH 3

+

H

H COOCH H COOH

3 H O

2

Ar C CH Ar C CH

3 3

+

H Ibuprofen: 82% e.e.

Naproxen: 96% e.e.

Processo ZAMBON H COOC COOCH

3 3

O O O

a

1 fase

H CO H CO

3 3 H COOC

H COOC COOCH

COOCH 3

3 3

3 O O

O O +

a fase

2 Br Br

Br

2 H CO

H CO 3

3 Br

Br 1 2

>> 6%

94% 2

1 a

+ +

3 fase

H O/H H O/H

2 2

HOOC

HOOC COOH

COOH O O

O O Br

Br H CO

H CO 3

3 Br

Br a

100 °C 4 fase Sostit