Farmacologia - Infiammazione, FANS, glucocorticoidi

La farmacologia dell'infiammazione

Acido arachidonico o eicosatetraenoico

Acido arachidonico o eicosatetraenoico (eicosa = 20 atomi di C, tetra = 4 doppi legami) è un acido grasso essenziale poli-insaturo. Viene sintetizzato a partire da acido linoleico della dieta oppure assorbito come tale.

Inibitori di 5-lipo-ossigenasi

• Fenidone (composto redox)
• Zileuton: interagisce con ferro del sito attivo. Commercializzato per asma da problemi comportamentali
• Derivati del metils-tetraidrotriazina come MK-0591 & Bays1005: inibitori di FLAP

Ciclo-ossigenasi

Localizzata in RE, la ciclo-ossigenasi ha due azioni principali:

• Prima azione: tramite attività ciclo-ossigenasica produce PGG₂
• Seconda azione: perossida PGG₂ a

S-lipo-ossigenasi

Presente soprattutto nei leucociti. L'AA le viene dato di FLAP e subisce inattivazione nulla.

La farmacologia dell'infiammazione

Cellula infiammatoria stimolata da citochine

• Fosfolipasi A₂ citoplasmatica
• Fosfolipasi A₂ extracellulare inibita da lipocortina
• Non inibita da lipocortina
• Trombina nelle piastrine
• Fosfolipasi C contribuisce alla liberazione del 50% dell'acido arachidonico

Acido arachidonico o eicosatetraenoico

• Acido grasso essenziale poli-insaturo sintetizzato a partire da acido linoleico della dieta oppure assorbito come tale

Inibitori di 5-lipo-ossigenasi

• Fenidone (composto redox)
• Zileuton: interagisce con ferro del sito attivo
• Derivati del metotrexate & pirazoli
• MK-0591 & Bayx 1005: inibitori di FLAP

Metabolismo non enzimatico

ROS inducono perossidazione lipidica con formazione di isoprostani.

S-lipo-ossigenasi

• Presente soprattutto nei leucociti
• Aa le viene dato da FLAP
• Sottoposta a inattivazione muscolare

Ciclo-ossigenasi

Localizzata in RE:

• Prima azione: tramite attività ciclo-ossigenasica produce PGG₂
• Seconda azione: perossida PGG₂ a

COX-1, COX-2, e COX-3

• COX-1: costitutiva, e ubiquitaria. Utile per protezione degli organi (specialmente stomaco) - controlla la sua stessa espressione e va incontro a inattivazione suicida
• COX-2: inducibile ma espressa costitutivamente in alcuni siti: rene, endotelio vascolare, utero, SNC
• COX-3: probabilmente inattiva nell'uomo; espressa in cervello e cuore

Sintasi e recettori

• PGH₂ sintasi
• PGD sintasi, PGI sintasi, PGE sintasi, PGF sintasi
• Recettori: DP (vasi, piastrine e SNC), ↓ cAMP, vasodilatazione importante per vasodilatazione dell'arteriosa afferente, broncostenosi, inibizione aggregazione piastrinica, ↓ sonno

PGE₂ e TXA₂

• PGE₂: EP1 - (++Ca⁺⁺), vasocostr. - broncocostr.
• EP2 - • ↑ cAMP - vasodil. - broncodil.
• EP3 - (++Ca⁺⁺), secrezione acida gastrica - abbassamento soglia fiber
• TXA₂: prodotto solo nelle piastrine, recettore TP, ↓ cAMP, vasocostrizione - bronco costrizione - aggregazione piastrinica

Nota bene: PGE₂ è il mediatore responsabile dell'induzione della febbre!

Analogi e antagonisti

• Alprostadil (analogo di PGE₁, non PGE₂): si inietta alla base del pene pochi minuti prima del rapporto. Si usa quindi per erezione solo se non si possono usare inibitori di fosfodiesterasi 5
• Misoprostolo (analogo di PGE₂): efficacia simile a ranitidina come gastroprotettore. Viene data ai pazienti in terapia con FANS: ha per molti effetti collaterali (diarrea)
• Didoprostone (analogo di PGE₂): usato per indurre dilatazione della cervice uterina stimolandone l'attività contrattile
• Epoprostenolo (analogo di PGI₂): in ipertensione polmonare primaria in attesa di trapianto
• Cicaprost, Iloprost e Octimatiban (agonisti di IPI): il loro problema è che riconoscono anche EplT_A4 idrolasi

12-HPETE e 15-HPETE

Vengono convertiti non enzimaticamente nei rispettivi idrossiacidi chemiotattici per neutrofili. Recettore di CysLT1 e CysLT2 sono i mediatori dell'asma: vasocostrizione, broncostenosi, permeabilità.

Antagonisti di CysLT1 e CysLT2

• Montelukast (asma)
• Zafirlukast (asma)