Farmacologia - Infiammazione, FANS, glucocorticoidi

LA FARMACOLOGIA DELL'INFIAMMAZIONE

CELLULA INFIAMMATORIA STIMOLATA DA CITOCHINE

FOSFOLIPASI A₂ CITOPLASMATICA

INIBITA DA LIPOCORTINA

FOSFOLIPASI A₂ EXTRACELLULARE

NON INIBITA DA LIPOCORTINA

TROMBINA NELLE PIASTRINE

FOSFOLIPASI C

CONTRIBUISCE ALLA LIBERAZIONE DEL 50% DELL’ACIDO ARACHIDONICO

FOSFOLIPASI D

CHOLINA SERINA INOSITOLO ETANOLAMINA

ACIDO ARACHIDONICO O EICOSATETRAENCO (EICOSA = 20 ATOMI DI C TETRA = 4 DOPPI LEGAMI)

• ACIDO GRASSO ESSENZIALE POLI-INSATURO
• SINTETIZZATO A PARTIRE DA ACIDO LINOLEICO DELLA DIETA OPPURE ASSORBITO COME TALE

INIBITORI DI 5-LIPO-OSSIGENASI

• FENIDONE (composto redox)
• ZILEUTON: interazione con ferro del sito attivo. COMMERCIALIZZATO PER VIA ORALE MA PROBLEMI COMPORTAMENTALI
• DERIVATI DEL METILSOATEARRIAZINE
• MK-591 & BayxX 1005 derivati aril-sulfonilurea

METABOLISMO NON ENZIMATICO: ROS INDICANO PEROSSIDAZIONE LIPIDICA CON FORMAZIONE DI ISOPROSTANI (Markers di perossidazione)

CICLO-OSSIGENASI (LOCALIZZATA IN RE) PRIMA AZIONE: TRAMITE ATTIVITÀ CICLO-OSSIGENASICA PRODUCE PGG₂ SECONDA AZIONE: PEROSSIDASI PRODUCE PGH₂

5-LIPO-OSSIGENASI 12-LIPOOSSIGENASI 15-LIPOOSSIGENASI

5-HPETE FLAP

COX-1: COSTITUTIVA E UBIQUITARIA

UTILE PER PROTEZIONE DEGLI ORGANI (SPECIALMENTE STOMACO). CONTROLLA LA SUA STESSA ESPRESSIONE E VIA INCONTRO A INATTIVAZIONE SUICIDA

COX-2: INDUCIBILE MA ESPRESSA COSTITUTIVAMENTE IN ALCUNI SITI:

• Rene
• Endotelio vascolare
• Utero
• NEC

COX-3: PROBABILMENTE INATTIVA

NEI MONOMI ESPRESSA IN:

• Cervello
• Cuore

COX SINTASI

PGE SINTASI

PGD₂

• RECETTORE: DP (vasi, piastrine e SNC)
• ⬆cAMP
• VASODILATAZIONE
• IMPORTANTE PER VASODILATAZIONE DELLA ARTERIOLA AFFERENTE!
• BRONCODILATZIONE
• INIBIZIONE AGGREG. PIASTRINICA
• ⬇SONNO

PGE SINTASI

PGE₂

• RECETTORE: EP1 (C²⁺)
• VASOCOSTR.
• BRONCODIL.
• RECETTORE FP (utero, occhio)
• ⬆Ca²⁺
• INDUZIONE DELLA CONTRAZIONE UTERINA

PGH SINTASI

PGI₂ (prostaglandina)

• PRODOTTA SOLO IN ENDOFELIO
• RECETTORE IP (piastrine e vasi)
• ⬆cAMP
• VASODILATAZIONE
• BRONCODLIAZIONE
• ⬇AGGREGAZIONE PIASTRINICA

TX SINTASI

TXA₂

• PRODOTTO SOLO NELLE PIASTRINE (piastrine e vasi, menaglia)
• ⬆cAMP
• ⬆Ca²⁺
• VASOCOSTRIZIONE
• BRONCOCOSTRIZIONE

ANTAGONISTI DI IP:

• SULOTROBAN
• IFETROBAN
• TALOTROBAN
• TERKETRUBAN (unico che ha superato fase 3)

LA PIÙ IMPORTANTE FAMIGLIA DI FANS: I SALICILATI

ASPIRINA (ACIDO ACETILSALICILICO: L'ACETILAZIONE RIDUCE IL DANNO ALLA MUCOSA)

PARAMETRI FARMACOCINETICI

• ASSORBIMENTO (E ACIDO DEBOLE): PER ASPIRINA IL pH ALTO RENE MENO LIPOSOLUBILE IL FARMACO MA ACCELERA IL TEMPO DI TRANSITO GASTRICO: COMPRESSE SOLUBILI A pH ALTO HANNO ASSORBIMENTO RAPIDISSIMO

• DISTRIBUZIONE: TRASPORTO A: SI LEGANO ALLE PROTEINE ALBUMINA LENTISSIMA: NON SI ACCUMULA NEL CERVELLO, o meglio si accumula quanto basta per far passare la febbre!!!

• LEGAME PROTEICO: SATURABILE! VOLUME DI DISTRIBUZIONE = 170 ml/kg Ma PUÒ AUMENTARE RAPIDAMENTE FINO A 500 ml/kg

• DEACETILAZIONE: RAPIDA. DOPO ASSUNZIONE DI 0,5 g DI ASPIRINA RESTA SOLO 27% RESIDUA DOPO 30 MINUTI

• BIOTRASFORMAZIONE: EPATICA

• ELIMINAZIONE: RENALE: CINETICHE DI ORDINE O E 1

• T 1/2: 15 MINUTI (è il tempo di clivaggio dell'acetile, quindi in vivo è trova acido salicilico)

DOSAGGI

N.B: 1-2 GRAMMI ╌ 125-300 ug/ml DI LIVELLI PLASMATICI

• 40-80 mg/die: USO COME ANTI-TROMBOTICO

• 325-600 mg PER OS: USO COME ANTIPIRETICO E PER DOLORE COMUNE (50-75 mg/kg in 4-6 dosi in bambini)

• 3 g/die: USO COME ANTI-INFIAMMATORIO

SALICILISMO

IL PROBLEMA DELLA ATROFIA DELLA CORTICALE DEL SURENE...

SITUAZIONE NORMALE: IL CORTISOLO PRODOTTO AGISCE TRAMITE FEEDBACK NEGATIVO SU IPOFISI ED IPOTALAMO PER STOPPARE.

ENTRANO IN AZIONE ACORTISOLO NEI LIVELLI DI CRH E ACTH e RESTANO NORMALI.

CORTISOLO ESO GENO DATO IN QUOTA CHE FA SUPERARE IL "SET POINT"; LA QUOTA DI CRH E ACTH PRODOTTI SI RIDUCE, CON CONSEGUENTE PROGRESSIVA ATROFIA DELLA CORTICALE DEL SURRENE

SOSPENSIONE DELLA TERAPIA: LIVELLI DI CRH E ACTH SCHIZZANO ALLE STELLE, MA LA CORTICALE DEL SURRENE è TROPPO ATROFIZZATA PER PRODURRE CORTISOLO, QUINDI C'È CARENZA DI CORTISOLO!

COME SI PROVEDE AD EVITARE L'ATROFIA SURRENALICA?

PARTIAMO DAL CONCETTO CHE LA PRODUZIONE DI CORTISOLO SEGUE UN RITMO CIRCADIANO: