Fans, Farmacologia

Lipossigenasi e prostanoidi

Lipossigenasi

L’enzima lipossigenasi LOX converte l’acido arachidonico in leucotrieni e lipossine (broncoscostrittori). I corticosteroidi (lipocortina) inibiscono la fosfolipasi A2, riducendo la liberazione di acido arachidonico e, di conseguenza, la sintesi di leucotrieni.

Prostanoidi

I prostanoidi includono prostaglandine, trombossani e prostacicline. Il meccanismo di formazione delle prostaglandine è detto via ciclossigenasica: la COX prende l’acido arachidonico e lo trasforma nella prostaglandina endoperossido, che viene convertita in PGH₂. PGH₂ può diventare tre prodotti:

• Trombossani: prodotti dalle piastrine dalla COX1, aumentano i livelli di DAG e IP3, promuovendo l’aggregazione piastrinica e vasocostrizione.
• Prostaciclina PGI2: prodotta dall’endotelio, ha effetti opposti al trombossano, media la vasodilatazione e inibisce l’aggregazione piastrinica perché aumenta i livelli di cAMP con effetti antiaggreganti.
• Prostaglandine PGD2, PGE2, PGF2: aumentano la permeabilità vascolare.

Le prostaglandine e le prostacicline riducono la soglia di stimolazione dei nocicettori periferici, rendendo il corpo più sensibile al dolore. Questo processo è noto come sensibilizzazione periferica, ma può essere anche centrale se influenzano le corna dorsali, aumentando la trasmissione del dolore al cervello.

Durante l’infiammazione, sostanze come la bradichinina, la sostanza P e l’istamina vengono rilasciate e possono stimolare i nocicettori. Le prostaglandine e le prostacicline causano vasodilatazione, che porta a un maggiore afflusso di sangue all’area infiammata, causando rossore (eritema) e gonfiore (edema). PGE2 può causare febbre aumentando il punto di regolazione termica nel cervello.

Protezione della mucosa gastrica

PGE2 protegge la mucosa gastrica diminuendo la secrezione acida perché blocca la pompa K/H sulle cellule parietali gastriche, riducendo così l’acidità dello stomaco. PGI2 stimola il rilascio di muco e bicarbonato dalle cellule epiteliali gastriche, contribuendo a proteggere la parete dello stomaco dall’acidità e dall’azione digestiva degli enzimi. PGF2α è un potente stimolatore della contrattilità uterina. È utilizzata clinicamente per indurre il parto o come agente abortivo. PGE2 e PGI2 aiutano a mantenere il flusso sanguigno nei reni. PGI2 e PGD2 agiscono inibendo l’aggregazione piastrinica.

Leucotrieni

I leucotrieni sono una famiglia di eicosanoidi lipidici coinvolti in reazioni asmatiche, allergiche e altri processi infiammatori. Alcuni leucotrieni, come il Leucotriene B4 (LTB4), hanno un ruolo chemiotattico nella diapedesi dei neutrofili, hanno effetti potenti sulla broncocostrizione e aumentano la permeabilità vascolare.

I cisteinil-leucotrieni (LTC4) presenti su mastociti ed eosinofili causano la contrazione dei muscoli bronchiali, causando broncospasmo nell’asma. Stimolano anche le ghiandole a produrre più muco, contribuendo all’ostruzione delle vie aeree. Causano vasodilatazione aumentando il flusso di sangue e contribuendo all’infiammazione. Possono causare vasocostrizione.

La fase tardiva dell'infiammazione

L’infiammazione porta all’eliminazione dell’agente dannoso che ha scatenato la risposta infiammatoria. Questo può avvenire attraverso vari meccanismi, come la fagocitosi o la neutralizzazione da parte degli anticorpi. Se l’agente causale non viene eliminato, l’infiammazione può persistere. La riparazione del tessuto può portare a fibrosi, un processo in cui il tessuto connettivo si accumula eccessivamente, portando a una riduzione dell’elasticità e una perdita di funzione del tessuto. In alcuni casi, l’infiammazione cronica può essere associata a malattie autoimmuni, dove il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti sani del corpo.

I mediatori della risposta infiammatoria cronica includono:

• Interleuchine (IL1, IL2, IL3): prodotte da macrofagi e linfociti T, stimolano l’attivazione linfocitaria e la produzione di prostaglandine.
• GM-CSF: prodotto da linfociti T, cellule endoteliali e fibroblasti, promuove l’attivazione di macrofagi e leucociti.
• TNF-α: prodotto dai macrofagi, induce la produzione di prostaglandine e può causare apoptosi delle cellule tumorali.
• Interferoni: prodotti da macrofagi, cellule endoteliali e linfociti T, hanno effetti multipli, tra cui antivirale, antiproliferativo e immunomodulatore.
• PDGF: stimola la proliferazione dei fibroblasti e la chemiotassi.

Farmaci antinfiammatori

• Non steroidei (FANS): inibiscono l’attività delle COX-1 responsabili della conversione dell’acido arachidonico in prostanoidi che agiscono sulla fase acuta. I FANS si legano al canale idrofobico delle COX, impedendo così l’accesso dell’acido arachidonico al sito attivo dell’enzima e la successiva produzione di prostanoidi.
• Steroidei (FAS): come i corticosteroidi, hanno un’azione più ampia ma agiscono lentamente perché agiscono a livello del nucleo delle cellule, influenzando l’espressione di geni coinvolti nella risposta infiammatoria.

COX-1 e COX-2

COX-1 è costitutiva, si trova nello stomaco, rene, piastrine e vasi sanguigni, produce prostanoidi (prostaglandine e trombossani) per la citoprotezione gastrica, l’aggregazione piastrinica e la ritenzione renale di acqua e sodio. COX-2 è inducibile in risposta a stimoli infiammatori, produce i prostanoidi per i processi flogistici (infiammatori). La prostaciclina impedisce alle piastrine di aggregarsi e mantiene la fluidità del sangue.

Classificazione dei FANS in base alla struttura chimica

• Derivati dell’acido salicilico: acido acetilsalicilico
• Derivati dell’anilina: paracetamolo
• Derivati dell’acido propionico: ibuprofene, naproxene, fenoprofene, ketoprofene, flurbiprofene
• Derivati dell’acido indolacetico: indometacina, sulindac
• Derivati dell’acido pirrolacetico: tolmetina
• Derivati dell’acido fenilacetico: diclofenac, etodolac, ketorolac
• Derivati dell’acido naftilacetico: nabumetone
• Derivati dell’acido antranilico: acido mefenamico, acido flufenamico, acido niflumico, acido meclofenamico
• Derivati dell’acido enolico: piroxicam, tenoxicam, meloxicam
• Sulfonanilidi: nimesulide

Classificazione dei FANS in base all’effetto farmacologico

• Farmaci dotati di effetto analgesico e scarsa azione anti-infiammatoria: paracetamolo, ketorolac
• Ad azione moderata: derivati dell’acido propionico, derivati dell’acido antranilico
• Ad azione notevole: salicilati, derivati dell’acido acetico, derivati dell’acido enolico, sulfonanilidi

Classificazione dei FANS in base alla selettività per COX-1 e COX-2

• COX-1 selettivi: aspirina a basse dosi
• Non selettivi: FANS classici
• COX-2 preferenziali: nimesulide
• COX-2 selettivi: celecoxib, rofecoxib

Classificazione dei FANS in base al meccanismo d’azione

• Classe 1: meccanismo competitivo semplice. Questi FANS competono in modo reversibile con l’acido arachidonico per il sito attivo delle COX-1 e COX-2. Formano rapidamente un complesso enzima-inibitore facilmente dissociabile. Esempi: Ibuprofene, piroxicam, sulindac solfuro, naprossene, acido mefenamico, acido flufenamico.
• Classe 2: meccanismi competitivo tempo-dipendente. Inizialmente, i FANS si legano in modo reversibile alle COX 1 e 2. Se il composto è trattenuto nel sito dell’enzima, induce una modifica conformazionale nella proteina che rende il complesso stabile e meno dissociabile. Esempi: Indometacina, flurbiprofene, diclofenac, inibitori selettivi della COX-2.
• Classe III: Irreversibile. FANS che inibiscono in modo irreversibile l’enzima attraverso l’acetilazione. Esempio: Aspirina.

Farmacocinetica

I FANS possiedono caratteristiche farmacocinetiche simili: sono facilmente e rapidamente assorbiti dopo somministrazione orale e hanno un’alta biodisponibilità, vengono metabolizzati a livello epatico ed eliminati prevalentemente a livello renale.

Effetti farmacologici dei FANS in relazione alla inibizione della COX

• Effetto anti-infiammatorio: l’inibizione delle COX riduce la produzione di prostanoidi, diminuendo la vasodilatazione, l’edema e il dolore. L’effetto anti-infiammatorio si manifesta più tardi rispetto all’effetto analgesico.
• Effetto analgesico rapido: per inibizione della produzione di PGE2, importante nella sensibilizzazione dei recettori del dolore.
• Effetto antipiretico: attraverso l’inibizione della produzione di PGE2 a livello ipotalamico.
• Azione antiaggregante: in particolare l’aspirina, a basse dosi inibisce selettivamente la COX nelle piastrine, inibendo la sintesi di trombossano a livello piastrinico, prevenendo l’aggregazione piastrinica.

Effetti gastrointestinali dei FANS

Meccanismo Aspecifico: i FANS, come l’aspirina, essendo composti acidi, possono danneggiare direttamente la mucosa gastrica a contatto. I FANS stanno in una forma indissociata nel lume gastrico acido che, essendo lipofila, attraversa facilmente la barriera cellulare e si concentra nelle cellule della parete gastrica, dove il pH è neutro. Qui, i FANS si dissociano e rimangono intrappolati, causando danni cellulari e lesioni alla mucosa.

Meccanismo Specifico: i FANS inibiscono le COX-1 e COX-2, riducendo la produzione di prostaglandine che svolgono un ruolo importante nella protezione della mucosa gastrica perché promuovono la secrezione di muco e bicarbonato.

Acido acetilsalicilico (Aspirina)

L’aspirina è il solo FANS che modifica irreversibilmente la COX1 e COX2 attraverso l’acetilazione sul residuo di serina. Questo causa un ingombro sterico nel canale dell’enzima che impedisce all’acido arachidonico di raggiungere il sito catalitico. Inoltre, l’acetilazione della COX-2 causa un cambiamento nell’attività catalitica dell’enzima che diventa una mono-ossigenasi e non produce più prostanoidi. Solo a basse dosi riesce a inibire selettivamente la COX 1 e quindi la sintesi del trombossano, che è un proaggregante per un periodo di 4-8 giorni, agendo da antitrombotico.

Effetti farmacologici

• Analgesico: attivo sul dolore di lieve-media entità.
• Antipiretico: riduce l’iperpiressia, ma non modifica la temperatura corporea normale.
• Antiinfiammatorio: ad alte dosi è un potente anti-infiammatorio.

Farmacocinetica

Assorbimento: gastrico e del primo tratto dell’intestino. Biodisponibilità: 40-50% per via orale, poiché la COX-1 piastrinica è acetilata nel sangue portale, prima di subire l’effetto di primo passaggio. L’effetto antiaggregante è indipendente da tale effetto.