Fans, Farmacologia

LIPOSSIGENASI PRODOTTI

L’enzima lipossigenasi LOX converte l’acido arachidonico in leucotrieni, lipossine

(broncoscostrittori)

I corticosteroidi (lipocortina), inibiscono la fosfolipasi A2, riducendo la liberazione di acido

arachidonico e, di conseguenza, la sintesi di leucotrieni

PROSTANODI Sono le prostaglandine, trombossani e prostacicline.

Il meccanismo di formazione delle prostaglandine è detto via ciclossigenasica, la cox prende

l’acido arachidonico e lo trasforma nella prostaglandina endoperossido che viene convertita

in PGH2. PGH2 può diventare 3 prodotti:

TROMBOSSANI prodotti dalle piastrine dalla COX1 aumentano i livelli di DAG e IP3

promuovendo l’aggregazione piastrinica e vasocostrizione.

PROSTACICLINA PGI2 prodotta dall’endotelio e ha effetti opposti al trombossano, media la

vasodilatazione e inibisce l’aggregazione piastrinica perché aumenta i livelli di cAMP con

effetti antiaggreganti.

PROSTAGLANDINE PGD2 PGE2 PGF2 aumentano la permeabilità vascolare.

Prostaglandine e prostacicline riducono la soglia di stimolazione dei nocicettori periferici,

rendendo il corpo più sensibile al dolore. Questo processo è noto come sensibilizzazione

periferica ma può essere anche centrale se influenzano le corna dorsali e auemntando la

trasmissione del dolore al cervello.

Durante l’infiammazione, sostanze come la bradichinina, la sostanza P e l’istamina vengono

rilasciate e possono stimolare i nocicettori.

Le prostaglandine e le prostacicline causano vasodilatazione, che porta a un maggiore

afflusso di sangue all’area infiammata, causando rossore (eritema) e gonfiore (edema).

PGE2 può causare febbre aumentando il punto di regolazione termica nel cervello.

Protezione della Mucosa Gastrica:

PGE2 protegge la mucosa gastrica diminuendo la secrezione acida perché blocca la pompa

K/H sulle cellule parietali gastriche, riducendo così l’acidità dello stomaco.

PGI2 stimola il rilascio di muco e bicarbonato dalle cellule epiteliali gastriche, contribuendo a

proteggere la parete dello stomaco dall’acidità e dall’azione digestiva degli enzimi.

PGF2α è un potente stimolatore della contrattilità uterina. È utilizzata clinicamente per

indurre il parto o agente abortivo

PGE2 e PGI2 aiutano a mantenere il flusso sanguigno nei reni

PGI2 e PGD2 agiscono inibendo l’aggregazione piastrinica.

LEUCOTRIENI

I leucotrieni sono una famiglia di eicosanoidi lipidici che sono coinvolti in reazioni asmatiche

e allergiche e altri processi infiammatori. Alcuni leucotrieni come Il Leucotriene B4 (LTB4)

hanno un ruolo chemiotattico nella diapedesi dei neutrofili, hanno effetti potenti sulla

broncocostrizione e auemtano la permeabilità vascolare.

I cisteinil-Leucotrieni (LTC4) presenti su mastociti e eosinofili causano la contrazione dei

muscoli bronchiali, causando broncospasmo nell’asma. Stimolano anche le ghiandole a

produrre più muco, contribuendo all’ostruzione delle vie aeree.

Causano vasodilatazione aumentando il flusso di sangue e contribuendo all’infiammazione.

Possono causare vasostrizione

La fase tardiva dell’infiammazione

L’infiammazione porta all’eliminazione dell’agente dannoso che ha scatenato la risposta

infiammatoria. Questo può avvenire attraverso vari meccanismi, come la fagocitosi o la

neutralizzazione da parte degli anticorpi. Se l’agente causale non viene eliminato,

l’infiammazione può persistere.

La riparazione del tessuto può portare a fibrosi, un processo in cui il tessuto connettivo si

accumula eccessivamente, portando a una riduzione dell’elasticità e una perdita di funzion

del tessuto.

In alcuni casi, l’infiammazione cronica può essere associata a malattie autoimmuni, dove il

sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti sani del corpo.

I mediatori della risposta infiammatoria cronica sono :

Interleuchine (IL1, IL2, IL3): prodotte da macrofagi e linfociti T. Stimolano l’attivazione

linfocitaria e la produzione di prostaglandine,

GM-CSF prodotto da linfociti T, cellule endoteliali e fibroblasti. Promuove l’attivazione di

macrofagi e leucociti.

TNF-α prodotto dai macrofagi, induce la produzione di prostaglandine e può causare

apoptosi delle cellule tumorali. Interferoni: prodotti da macrofagi, cellule endoteliali e linfociti

T. Hanno effetti multipli, tra cui antivirale, antiproliferativo e immunomodulatore.

PDGF: stimola la proliferazione dei fibroblasti e la chemiotassi.

FARMACI ANTINFIAMMATORI

•NON STEROIDEI FANS): inibiscono l’attività delle COX-1 responsabili della conversione

dell’acido arachidonico in prostanoidi che agiscono sulla fase acuta. I FANS si legano al

canale idrofobico delle COX, impedendo così l’accesso dell’acido arachidonico al sito attivo

dell’enzima e la successiva produzione di prostanoidi.

STEROIDEI (FAS): come i corticosteroidi, hanno azione più ampia ma agiscono

lentamente perché agiscono a livello del nucleo delle cellule, influenzando l’espressione di

geni coinvolti nella risposta infiammatoria.

COX-1: è costitutiva, si trovano nello stomaco, rene, piastrine e vasi sanguigni, produce

prostanoidi (prostaglandine e rombossani) per la citoprotezione gastrica, l’aggregazione

piastrinica e la ritenzione renale di acqua e sodio.

COX-2: è inducibile in risposta a stimoli infiammatori, produce i prostanoidi per i processi

flogistici (infiammatori). La prostaciclina impedisce alle piastrine di aggregarsi e mantiene la

fluidità del sangue.

Classificazione dei FANS in base alla struttura chimica

• Derivati dell’acido salicilico: acido acetilsalicilico

• Derivati dell’anilina: paracetamolo

• Derivati dell’acido propionico: ibuprofene, naproxene, fenoprofene, ketoprofene,

flurbiprofene

• Derivati dell’acido indolacetico: indometacina, sulindac

• Derivati dell’acido pirrolacetico: tolmetina

• Derivati dell’acido fenilacetico: diclofenac, etodolac, ketorolac

• Derivati dell’acido naftilacetico: nabumetone

• Derivati dell’acido antranilico: acido mefenamico, acido flufenamico, acido niflumico, acido

meclofenamico

• Derivati dell’acido enolico: piroxicam, tenoxicam, meloxicam

• Sulfonanilidi: nimesulide

Classificazione dei FANS in base in base all’effetto farmacologico

•Farmaci dotati di effetto analgesico e scarsa azione anti-infiammatoria: paracetamolo,

ketorolac

•ad azione moderata: derivati dell’acido propionico, derivati dell’acido antranilico

•ad azione notevole: salicilati, derivati dell’acido acetico, derivati dell’acido enolico,

sulfonanilidi.

Classificazione dei FANS in base alla selettività per COX-1 e COX-2

• COX-1 selettivi: aspirina a basse dosi

• Non selettivi: FANS classici

• COX-2 preferenziali: nimesulide

• COX-2 selettivi: celecoxib, rofecoxib

Classificazione dei FANS in base al meccanismo d’azione

CLASSE 1 meccanismo competitivo semplice: questi FANS competono in modo reversibile

con l’acido arachidonico per il sito attivo delle COX-1 e COX-2. Formano rapidamente un

complesso enzima-inibitore che è facilmente dissociabile.

Esempi: Ibuprofene, piroxicam, sulindac solfuro, naprossene, acido mefenamico, acido

flufenamico.

Classe 2 meccanismi competitivo tempo-dipendente: Inizialmente, i FANS si legano in modo

reversibile alle COX 1 e 2. Se il composto è trattenuto nel sito dell’enzima, induce una

modificazione conformazionale nella proteina che rende il complesso stabile e meno

dissociabile.

Esempi: Indometacina, flurbiprofene,diclofenac, inibitori selettivi della COX-2.

Classe III Irreversibile: FANS che inibiscono in modo irreversibile l’enzima attraverso

l’acetilazione. (aspirina).

Farmacocinetica

Possiedono caratteristiche farmacocinetiche simili: facilmente e rapidamente assorbiti dopo

somministrazione orale e hanno un’alta biodisponibilità, vengono metabolizzati a livello

epatico ed eliminati prevalentemente a livello renale.

Effetti farmacologici dei FANS in relazione alla inibizione della COX

Effetto anti-infiammatorio: l’inibizione delle COX riduce la produzione di prostanoid

diminuendo la vasodilatazione, l’edema e il dolore, l’effetto antinfiammatorio si manifesta più

tardi rispetto all’effetto analgesico.

Effetto analgesico rapido per inibizione della produzione di PGE2, importante nella

sensibilizzazione dei recettori del dolore.

Effetto antipiretico: attraverso l’inibizione della produzione di PGE2 a livello ipotalamico.

Azione antiaggregante: in particolare l’aspirina, a basse dosi inibisce selettivamentela COX

nelle piastrine, inibisce la sintesi di trombossano a livello piastrinico, prevenendo

l’aggregazione piastrinica.

Effetti gastrointestinali dei FANS

Meccanismo Aspecifico: i FANS, come l’asprina essendo composti acidi, possono

danneggiare direttamente la mucosa gastrica a contatto. I FANS stanno in una forma

indissociata nel lume gastrico acido che dato che è lipofila attraversa facilmente la barriera

cellulare e si concentra nelle cellule della parete gastrica, dove il pH è neutro. Qui, i FANS si

dissociano e rimangono intrappolati, causando danni cellulari e lesioni alla mucosa.

Meccanismo Specifico: I FANS inibiscono le COX-1 e COX-2, riducendo la produzione di

prostaglandine che svolgono un ruolo importante nella protezione della mucosa gastrica

perché promuovono la secrezione di muco e bicarbonato.

ACIDO ACETILSALICILICO (ASPIRINA)

È il solo FANS che modifica irreversibilmente la COX1 e COX2 attraverso l’acetilazione sul

residuo di serina.

Questo causa un ingombro sterico nel canale dell’enzima che impedisce all’acido

arachidonico di raggiungere il sito catalitico. Inoltre, l’acetilazione della COX-2 causa un

cambiamento nell’attività catalitica dell’enzima che diventa una mono-ossigenasi e non

produce più prostanoidi.

Solo a basse dosi riesce a inibire selettivamente la COX 1 e quindi la sintesi del

trombossano che è un proaggregante per un periodo di 4-8 giorni agendo da antitrombotico.

effetti farmacologici:

ANALGESICO: attivo sul dolore di lieve-media entità.

ANTIPIRETICO: riduce l’iperpiressia, ma non modifica la temperatura corporea normale.

ANTI-INFIAMMATORIO: ad alte dosi è un potente anti-infiammatorio.

Farmacocinetica

Assorbimento: gastrico e del primo tratto dell’intestino

Biodisponibilità: 40-50% per os (poiché la COX-1 piastrinica è acetilata nel sangue portale,

prima di subire l’effetto di primo passaggio, l’effetto antiaggregante è indipendente da tale