Chimica organica 2 - Appunti

PIANIFICAZIONE DI UNA SEQUENZA SINTETICA

SINTESI A PIU’ STADI: preparare un composto in determinate quantità partendo da composti più semplici, in commercio e il più economici possibili.

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PIANIFICAZIONE: ANALISI RETROSINTETICA: ricorro a barbatrucchi EQUIVALENTI SINTETICI O GRUPPI PROTETTORI

GRUPPI PROTETTORI

Se per esempio voglio formare un dipeptide senza adeguate precauzioni, ho il 25 % del prodotto desiderato e il restante 75% è inutile

Si usano gruppi protettori per arrivare ad un solo prodotto: tratto i due amminoacidi per trasformarli “proteggendo” il gruppo funzionale della

molecola che non deve reagire. Ottengo prima il dipeptide protetto, lo tratto pe toglierle e poi ottengo il prodotto desiderato.

Ho passaggi in più, però ottengo solo il 100 % di prodotto che voglio

Esiste però una condizione: la reazioni devono avere il 100% di resa ideale →

Ho anche reazioni che non mi danno proprio il prodotto che voglio: le reazioni acido base sono più veloci delle organiche proteggo ad esempio il

gruppo acido così che non mi dia problemi. Inoltre non tutti i protettori vanno bene.

ESEMPIO:

La scelta di un gruppo protettore appropriato deriva da un compromesso tra varie considerazioni e va effettuata di volta in volta in funzione di:

1. Natura del gruppo funzionale che deve essere protetto

2. Condizioni impiegabili nella introduzione e nella rimozione del gruppo protettore

3. Condizioni alle quali il gruppo protettore deve essere stabile

PRINCIPALI TECNICHE DI PROTEZIONE

PROTEZIONE DELL’OSSIDRILE : reazioni con organo metalli, ossidazioni, sostituzioni e addizioni nucleofile, riduzioni con idruri.

Ho diverse possibilità di protezione:

1. PROTEZIONE COME ACETALE

2. PROTEZIONE COME ESTERE

3. PROTEZIONE COME ETERE

PROTEZIONE COME ACETALE

Utilizzo TETRAIDROPIRANILE (THP): il reattivo commerciale è il DIIDROPIRANO, con la reazione svolta come catalisi acida (non funziona se per

esempio in R ci sono cose sensibili agli acidi)

REAZIONE: ADDIZIONE DI ALCOL A UN ALCHENE, con una regioselettività specifica: è dovuto al fatto che il doppio legame è legato ad un elettron

donatore

Ho tolto l’idrogeno, ridotto la possibilità di ossidazione, ridotto la forza nucleofila.

La deprotezione si svolge come idrolisi acida: se R è chirale non uso il THP perché arrivo a un composto con due enantiomeri

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MOM (METOSSI-METILE) e MEM (METOSSI-ETOSSI-METILE) i reattivi sono alogenuri alchilici primari

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REAZIONE: ALCOL + SODIO METALLICO ALCOLATO + RX ETERE (sono in ambiente basico)

Come stabilità e protezione MOM è molto simile a THP, MEM si rimuove con acidi acquosi ma in più viene rimosso selettivamente con acidi di lewis

(senza bisogno di acqua, utile quando ho più gruppi protettori e ne devo rimuovere solo uno)

MTM: METOSSI-TIO-METILE (simile al MOM ma ho non zolfo al posto dell’ossigeno)

REAZIONE: ALCOL + REATTIVO→ ACETALE MISTO + ACETALE (CH2 legato a un ossigeno e a uno zolfo)

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Rispetto a un acetale normale (S + Mg <3) posso fare una deprotezione con Sali di mercurio 2 (idrolisi a pH neutro) se ce ne sono più di uno

andrà a deproteggere solo quello

Non è stabile però alle ossidazioni per la presenza di zolfo.

PROTEZIONE COME ETERE

Devo formare eteri per cui la deprotezione funzioni bene perché sono difficili da rompere:

T-BUTIL ETERE

Per l’introduzione sfrutto il fatto che si forma facilmente un TER-BUTIL CATIONE (stabile). Per farlo uso UN ADDIZIONE MARKOVNIKOV DI UN

ALCOL A UN ISOBUTENE (gassoso). È acido catalizzata

La rimozione si fa con ACIDO TRIFLUOROACETICO facendo una E1: è un acido abbastanza forte e non è tollerabile da tutti gli R (se sono sensibili agli

acidi), ma non posso diminuire la forza dell’acido

TRITILE (TRIFENIL METILE) O DIMETOSSI TRITILE

X = IDROGENI

X = OCH3 →

TRITILCLORURO (alogeno alcano terziario) + BASE che neutralizza l’acido cloridrico che produce a reazione è un SN1

Per deproteggere ottengo un catione stabilissimo (ho delocalizzazione della carica su tutti e tre gli anelli), posso utilizzare soluzione diluita di acido

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acetico oppure silice SN1

A volte la deprotezione è fin troppo facile. È ingombratissimo stericamente e quindi selettivo per ALCOLI PRIMARI. È un sistema pigreco esteso

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quindi colorato (arancione) viene utilizzato in SINTESI DEGLI OLIGONUCLEOTIDI (NUCLOSIDE 3’ (con 5’ protetto altrimenti reagisce con se stesso)

+ NUCLOSIDE CON 5’ LIBERO)

BENZILE → →

Porto alla formazione di un ETERE ALCOLATO + ALOGENO ALCANO (SN2, condizioni basiche) ETERE BENZILICO

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DEPROTEZIONE: IDROGENAZIONE CATALITICA reagiscono molto facilmente perché danno idrogeno lisi TOLUENE + ALCOL LIBERO (condizioni

neutre)

TRIMETIL SILILE + T-BUTIL DIMETIL SILILE →

Il silicio ha un comportamento analogo al C ma essendo del terzo periodo ho ingombro sterico minore perché i legami sono più lunghi (Si + F <3)

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Dall’unione del TRIMETIL CLORO SILANO e l’ALCOL SILIL ETERE

RIMOZIONE: H2O + BASE o FLUORURO

Una vola staccati ho o un fluoruro che idrolizza a SILANOLO, o direttamente SILANOLO→ dimerizzano perché instabili e sono volatili→ evaporano

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T-BUTIL SILILE è più stabile a numerose condizioni, TMS è più sensibile all’idrolisi

PROTEZIONE COME ESTERE

Maggiore stabilita' rispetto ad acetali ed eteri in ambiente acido ed in reazioni di ossidazione. I piu' utilizzati sono acetati e benzoati, introdotti da

anidride acetica e benzoil cloruro rispettivamente. Facilmente rimovibili per idrolisi acquosa (saponificazione). Esistono numerosissime tecniche di

acilazione anche per casi "difficili" (p.es. DCC)

PROTEZIONE DEGLI 1,2 DIOLI E 1,3 DIOLI

ISOPROPILIDENDERIVATO o BENZILIDENDERIVATO

Posso sempre usare i metodi già visti con due equivalenti di prodotto. Esistono però altri metodi: lego ad esempio un carbonile per fare un

acetale→ ACETONE o BENZALDEIDE →

INTRODUZIONE: DIOLO + CHETONE (ambiente acido) ACETALE (devo eliminare acqua man mano che si forma)

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RIMOZIONE: ACETALE + CATALISI ACIDA DIOLO + CHETONE

N.B. : l’acetone tende a chiudere a 5, la benzaldeide a 6.

PROTEZIONE DI AMMINO GRUPPI

PROTEZIONI COME AMMIDI

Il gruppo protettore viene introdotto per reazione dell'ammina con un cloruro acido in presenza di piridina La deprotezione avviene per idrolisi

acquosa in ambiente acido o basico a caldo (le ammidi di norma idrolizzano piu' difficilmente degli esteri)

Se sono necessarie condizioni di idrolisi piu' blande si puo' utilizzare anidride trifluoroacetica (facile idrolisi alcalina per l'effetto induttivo del gruppo

CF3-

Sintesi chimica di oligonucleotidi: gli amminogruppi esociclici delle basi vengono protetti come ammidi →

Può dare difficoltà in fase di deprotezione: posso fare idrolisi ma non deve essere sensibile a acidi o basi forti in caso contrario uso per esempio

acido trifluoro acetico invece che acido acetico e le condizioni della reazione saranno più blande.

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Ho un caso in cui non posso proteggere con ammidi: ammino gruppo di un amminoacido in condizioni di deprotezione ho due gruppi ammidici e

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li vado ad attaccare entrambi, senza quindi che il legame peptidico avvenga (sintesi peptidica) proprio per questo uso i carboammati

PROTEZIONE COME CARBOAMMATI

Vengono usati in sintesi peptidica, ma in generale funzionano bene. Sono formati da un gruppo estere e un ammide. Sfruttano tutti l’acido

CARBAMMICO (intermedio), che sono instabili e perdono spontaneamente anidride carbonica (nella reazione di deprotezione)

Sono principalmente 3: →

1. CBZ: CLOROFORMIATO (estere + cloruro) + AMMINA (+ AMMINA TERZIARIA PER NEUTRALIZZARE) AMMINA PROTETTA (CBZ).

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RIMOZIONE: IDROGENAZIONE CATALITICA TOLUENE + ACIDO CARBAMMICO -CO2 + AMMINA

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2. BOC: PRECURSORE + AMMINA AMMIDE + ACIDO CARBAMMICO

RIMOZIONE: ACIDOTRIFLUORO ACETICO (condizioni acide)

14/12 →

3. FMOC : (FLUORENE + CLORUO ACILICO) + AMMINA IN TRIMETILAMMNA AMMINA-FMOC

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RIMOZIONE: AMMINA (ambiente basico): PIPERIDINA AMMINA + CO2 + ADDOTTO FLUORENE-PIPRIDINA

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MECCANISMO DI RIMOZIONE: la piperidina elimina un idrogeno nella posizione con il meno (acido carboanione stabilizzato) + acido

coniugato della piperidina. Ora avviene una eliminazione: si forma una carboammato che poi perde CO2. La piperidina poi fa un attacco

nucleofilo sul fluorene formando l’addotto

PROTEZIONE COME IMMIDE

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AMMINA + ANIDRIDE FTALICA IMMIDE (doppia condensazione). Poco utilizzato.

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DEPROTEZIONE: IDRAZINA (transammidazione) l’idrazina prende il posto dell’ammina dell’immide con spinta termodinamica (da ciclo a 5 ciclo a

6) e in più l’idrazina è un nucleofilo molto potente

PROTEZIONE DI ALDEIDI O CHETONI

PROTEZIONE COME ACETALI (DIOSSOLANI)

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DIOLI + CARBONILE ACETALE + H2O : dal punto di vista entropico ho un delta S assumibile come nullo. Facendo la reazione con due molecole di

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alcol otterrei la stessa cosa ma con diminuzione di entropia con un diolo ho rese migliori

RIMOZIONE: IDROLISI DI UN ACETALE IN AMBIENTE ACIDO

PROTEZIONE COME DITIANI

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DITIOLO + CARBONILE ACETALE (CON ZOLFO) + H2O : non occorre un acido protico ma un acido di lewis, stabili all’idrolisi acida

RIMOZIONE: vengono idrolizzati con SALI DI MERCURIO 2+ (Hg <3 S)

Lo zolfo si può ossidare: non posso proteggere in questo modo se poi devo fare redox

SINTESI DI ALDEIDI E CHETONI (COREY)

Elementi del terzo periodo stabilizzano carboanioni in alpha

(come nella reazione di wittig): gli idrogeni legai allo zolfo sono

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relativamente acidi (butil litio per strapparli) ottengo un

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carboanione. Se lo faccio reagire con un alchilante (SN2)

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DITIANO ALCHILATO. Se lo idrolizzo ALDEIDE

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Se deprotono due volte CHETONE

PROTEZIONE DI ACIDI CARBOSSILICI

1. Formare un ESTERE. →

2. Far reagire il carbossile con un AMMINO-ALCOL OSSAZOLINA (doppia condensazione)

Stabile a organometalli e idruri

RIMOZIONE: IDROLISI

SINTESI DI AMMINOACIDI

PRODUZIONE INDUSTRIALE AMMINOACIDI PROTEINOGENICI: 10^5 tonn/anno ca.

• per fermentazione

• per sintesi chimica

• impieghi: addittivi alimentari farmaci

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interesse per amminoacidi non proteinogenici (hanno R che non appartengono ai 20 essenziali) applicazione in campo

terapeutico

SINTESI CHIMICA DI AMMINOACIDI

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Servono prodotti otticamente puri: sono tutti chirali devo sempre tenere conto anche della stereochimica

1. ottenibili anche naturalmente

2. sintesi + risoluzione (classica o enzimatica)

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