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Chimica farmaceutica - macrolidi Appunti scolastici Premium

Appunti di Chimica farmaceutica della professoressa Grasso sui macrolidi con analisi dei seguenti argomenti: introduzione, struttura dei macrolidi, effetti tossici, associazioni da evitare, interazioni farmacologiche da evitare, principi attivi, meccanismo d'azione, prospettive e conclusioni.

Esame di Chimica farmaceutica docente Prof. S. Grasso

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1. INTRODUZIONE

I Macrolidi sono un gruppo di composti strettamente correlati, caratterizzati da un anello lattonico

macrociclico (aglicone) contenente abitualmente 14, 15 o 16 atomi di carbonio; cui è legato un solo

zucchero o più spesso due zuccheri : un aminozucchero ed uno zucchero neutro.

Il prototipo di questa classe di farmaci è l’Eritromicina, ottenuta dallo Streptomyces erythreus nel

1952. Fig. 1 Formula di struttura dei macrolidi

Tutti i macrolidi hanno in comune alcune caratteristiche farmacocinetiche :sono infatti caratterizzati

da una elevata diffusione tissutale, con penetrazione intracellulare ed accumulo nei lisosomi.

La biotrasformazione metabolica è spesso intensa, caratterizzata da un effetto di primo passaggio

epatico seguito da una fase entero-epatica. In alcuni casi i metaboliti conservano la loro attività

antibatterica. Alcuni macrolidi a 14 atomi, dopo aver subito una biotrasformazione metabolica, una

demetilazione ed una ossidazione della funzione amminica terziaria con formazione di complessi

con il citocromo P 450, possono inibire il metabolismo ossidativo di taluni farmaci associati.

L’eliminazione avviene prevalentemente per via biliare e fecale, con elevata concentrazione biliare

e circolo entero-epatico. L’eliminazione renale è scarsa.

I macrolidi hanno invece una differente biodisponibilità orale, in relazione con l’idrolisi o la

stabilità in ambiente acido-gastrico, e presentano una diversa percentuale di legame alle proteine

plasmatiche. Lo spettro d’azione di tutti i macrolidi è molto simile ma esistono delle diversità per

quanto riguarda l’attività verso alcuni microrganismi. Le indicazioni cliniche riguardano in

particolar modo le infezioni delle vie respiratorie ma vengono impiegati per il trattamento di

numerose infezioni :

infezioni da Mycoplasma pneumoniae, malattia dei legionari, infezioni da Chlamydia, infezioni da

Campylobacter, tetano, sifilide, infezioni da Micobatteri atipici, encefalite da Toxoplasmosi.

Effetti tossici:

Disturbi gastrointestinali: talvolta la somministrazione per via orale è accompagnata da

anoressia, nausea, vomito e diarrea.

- Epatotossicità: in particolare l’Eritromicina estolato, e in minor misura l’etilsuccinato e lo

stearato possono causare epatite colestatica acuta con febbre, ittero e alterazione della

funzionalità epatica. Tabella 1 effetti tossici dei Macrolidi

Interazioni farmacologiche:

l’Eritromicina, e in minor misura la Claritromicina e l’Azitromicina danno luogo a

interazioni farmacologiche clinicamente significative.

Alcuni studi hanno dimostrato che l’eritromicina può potenziare l’effetto di alcuni farmaci,

interferendo con il loro metabolismo mediato dal citocromo P450.

Associazioni da evitare:

- con Carbamazepina: aumento della neurotossicità

- con Corticosteroidi: rischi di ipercorticismo

- con Ciclosporina: aumento della sua nefrotossicità

- con Digotossina: aumento dei tassi ematici e della tossicità della digotossina

- con Alcaloidi dell’ergot: rischio di ergotismo (necrosi vascolari delle estremità)

- con Teofillina: convulsioni

- con Triazolam: aumento della neurotossicità

- con Warfarin: rischi di emorragie

- con Estroprogestinici: aumento del rischio di epatotossicità (colestasi)

- con Bromocriptina: aumento dell’attività antiparkinsoniana ma, anche, rischi di aumento

degli effetti dopaminergici (discinesie)

- con Terfenadina e Astemizolo: aumento del rischio aritmie ventricolari e di torsioni di

punta. Tabella 2 Macrolidi: interazioni farmacologiche da evitare

I Macrolidi possono anche dare delle interazioni farmacologiche utili nei confronti di vari germi

patogeni:

- con Aminoglucosidi (Amikacina): effetto additivo o sinergico

- con Fluorochinoloni: effetto additivo + ampliamento dello spettro antibatterico

- con Nitroimidazoli: effetto additivo o sinergico+ ampliamento dello spettro dei nitroimidazoli

- con Pirimetamina: effetto sinergico

- con Sulfamidici: effetto sinergico

Tabella 3 Macrolidi: interazioni utili

2. PRINCIPI ATTIVI

I principi attivi di questa classe di farmaci possono contenere 14, 15 o 16 atomi di carbonio.

Macrolidi a 14 atomi

Eritromicina

Roxitromicina

Claritromicina

Oleandomicina in terapia sotto forma di fosfato o triacetato ( Trioleandomicina )

Macrolidi a 15 atomi

Azitromicina

Marolidi a 16 atomi

Rokitamicina

Josamicina

Miocamicina

Midecamicina

Spiramicina

Rosaramicina Tabella 4 Rappresentazione dei macrolidi a 14, 15 , 16 atomi di carbonio

Un ulteriore criterio di classificazione per i Macrolidi è il seguente :

-Macrolidi naturali erythreus )

Eritromicina ( prodotta da Streptomyces

Oleandomicina ( // Streptomyces antibioticus )

Josamicina ( // Streptomyces narbonensis )

Midecamicina ( // Streptomyces mycarofaciens )

Spiramicina ( // Streptomyces ambofaciens )

Rosaramicina ( prodotta da Micromonospora rosaria )

-Macrolidi di semi-sintesi

Azitromicina (derivato dall’eritromicina per introduzione di un gruppo

aminometilico nell’anello lattonico)

Claritromicina (chimicamente è la 6-metossi-eritromicina )

Miocamicina (deriva dalla midecamicina per acetilazione in posizione 3 e 9 )

Rokitamicina (estere della midecamicina )

Roxitromicina (derivato etero-oxima dell’eritromicina )

Tabella 5 Origine e provenienza dei Macrolidi

Per l’instabilità dell’Eritromicina base in ambiente acido-gastrico e la formazione di una

ciclizzazione intramolecolare nel gruppo idrossilico in posizione C6 e nel gruppo carbossilico in

posizione C9 , che forma un metabolita 6-9 emichetalico, l’Eritromicina base dovrà essere utilizzata

sotto forma di sali o di esteri.

A) Eritromicina A (pKa: 8,8 – P.M: 734)

B) Eritromicina stearato

C) Eritromicina estolato

D) Eritromicina lattobionato

E) Eritromicina etilsuccinato Fig. 2 Sali ed esteri dell’eritromicina


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AUTORE

flaviael

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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

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