Chimica farmaceutica - Macrolidi

Indice

• Introduzione pag. 2
  • Classificazione pag. 2
• Caratteristiche farmacologiche pag. 6
  • Attività antibatterica pag. 6
  • Meccanismo d'azione pag. 6
  • Resistenza pag. 7
  • Farmacocinetica pag. 9
  • Effetti collaterali pag. 12
  • Interazioni farmacologiche pag. 12
• Relazione struttura attività pag. 12
  • SAR: studi cristallografici e Drug Targeting pag. 13
• Conclusioni pag. 18
• Bibliografia pag. 21

Introduzione

I macrolidi sono un gruppo di antibiotici a carattere basico, naturali e semisintetici strettamente correlati. Chimicamente sono caratterizzati da un anello lattonico macrociclico (aglicone) contenente 14, 15 o 16 atomi di carbonio, al quale sono legate una o più molecole di deossizuccheri e deossiaminozuccheri. Il prototipo di questa classe di farmaci è l’eritromicina, ottenuta dallo Streptomyces erithreus nel 1952 (Gale E.F. et al., 1981).

Classificazione

I macrolidi vengono classificati secondo il numero di atomi dell’anello lattonico in (Artico M., 2000):

• Macrolidi a 14 atomi il cui macrociclo è caratterizzato dalla presenza di una funzione chetonica, da vari ossidrili e da un aminozucchero ed uno zucchero neutro legati in posizione 3 e 5 attraverso legame O-glicosidico:
  • Eritromicina: gli zuccheri presenti sono il cladinosio in posizione 3 e la desossamina in posizione 5.
  • Roxitromicina: derivato etero-oxima dell’eritromicina.
  • Claritromicina: derivato 6-metossilico dell’eritromicina (fig. 2).
  • Oleandomicina: ottenuta da Streptomyces antibioticus, presenta in posizione 8 dell’anello lattonico un gruppo epossidico; gli zuccheri legati sono l’oleandrosio in posizione 5 e la desossamina in posizione 3. In terapia viene utilizzato il suo triacetilderivato, detto troleandomicina, profarmaco preferito per le sue migliori caratteristiche farmacocinetiche (fig. 3).
• Macrolidi a 15 atomi:
  • Azitromicina: derivato dell’eritromicina per introduzione di un gruppo aminometilico nell’anello lattonico (fig. 4).
• Macrolidi a 16 atomi il cui ciclo è caratterizzato, oltre che da gruppi ossidrilici, dalla presenza di due doppi legami coniugati e da un sostituente acetaldeidico in posizione 6; il macrociclo è legato in posizione 5 ad un disaccaride formato da un aminozucchero e da uno zucchero neutro.
  • Josamicina: ottenuta da Streptomyces narbonensis.
  • Miocamicina: derivato della midecamicina per acetilazione in posizione 3 e 9.
  • Midecamicina: ottenuta da Streptomyces micarofaciens.
  • Rokitamicina: estere della midecamicina.
  • Rosaramicina: ottenuta da Micromonospora rosaria.
  • Spiramicina: ottenuta da Streptomyces ambofaciens, presenta oltre al disaccaride micaminosio-micarosio in posizione 5, un aminozucchero quale la furosamina in posizione 9 (fig. 5).
  • Tilosina: presenta sul C5 lo stesso disaccaride della spiramicina ma in più lega C14 lo zucchero micinosio (fig. 6).
  • Carbomicina A: al disaccaride micaminosio-micarosio in posizione 5 è legato un gruppo isobutirato (fig. 7).

Caratteristiche farmacologiche

Attività antibatterica

I macrolidi sono agenti batteriostatici che esplicano la loro maggiore attività a ph alcalino. Il loro spettro d’azione è molto simile e comprende vari cocchi, bacilli ed anaerobi sia gram-positivi che gram-negativi, rickettsie, clamydie, mycoplasma pneumoniae, spirochete, micobatteri atipici e Toxoplasma gondii ma non presentano attività su enterobatteri (Bryskier A., 1998). Le indicazioni cliniche riguardano in particolar modo le infezioni delle vie respiratorie, ma vengono utilizzati anche per il trattamento di sifilide, tetano, gonorrea e difterite.

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d’azione dei macrolidi si fonda sulla capacità di inibire la sintesi proteica nei batteri legandosi alla subunità ribosomiale 50S ed inibendo lo stadio di traslocazione, durante il quale una molecola di tRNA neosintetizzata si muove sul ribosoma dal sito accettare (sito A) al sito donatore o peptidilico (sito P), provocando in tal modo l’arresto della riproduzione batterica, (fig. 8) (Brisson N.A. et al., 1988).

L’inibizione della sintesi proteica da parte dei macrolidi ha due caratteristiche distinte:

• I macrolidi non inibiscono l’attività di formazione del legame peptidico dei ribosomi che hanno già iniziato la sintesi proteica.
• I ribosomi, che non sono legati a peptidi nascenti, possono sintetizzare peptidi in presenza di alcuni macrolidi ma la sintesi termina prima della produzione di una catena a cinque aminoacidi (Odom O.W. et al., 1991).

La lunghezza degli oligopeptidi sintetizzati in presenza dei macrolidi è determinata dall’estensione del sostituente zuccherino sul C5 dell’anello lattonico che penetra nel centro della peptidiltransferasi. L’eritromicina, che come l’azitromicina ha un monosaccaride in questa posizione, permette la sintesi di peptidi più lunghi (tri o tetrapeptidi) di quelli che permette la spiramicina con il suo disaccaride (dipeptidi) o la carbomicina, meno permissiva per il prolungamento dell’isobutirato sul disaccaride, che inibisce la formazione del primo legame peptidico (fig. 14-15) (Poulsen S.M. et al., 2000).

Resistenza

Negli anni 50 cominciarono a comparire alcuni ceppi batterici resistenti non solo all’eritromicina ma a molti altri macrolidi, per questo motivo la loro...