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Eritromicina stearato

Eritromicina estolato

Eritromicina lattobionato

Eritromicina etilsuccinato

Fig. 11. Sali ed esteri dell’eritromicina.

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2.5 Effetti collaterali

I macrolidi sono antibiotici ben tollerati che raramente possono causare

lievi disturbi gastro-enterici dose dipendenti, reazioni allergiche, reazioni locali

come flebiti e tromboflebiti dopo perfusione endovenosa ed epatotossicità, in

particolare l’eritromicina estolato può causare epatite colestatica acuta con

febbre, ittero ed alterazione della funzionalità epatica. In caso di insufficienza

epatica bisogna evitare la somministrazione dei macrolidi più epatotossici quali

eritromicina, troleandomicina e roxitromicina (Goodman & Gilman, 1997).

2.6 Interazioni farmacologiche

L’eritromicina può potenziare l’effetto di alcuni farmaci inibendo il loro

metabolismo sempre mediato dal citocromo P450. Associazioni da evitare sono

con la carbamazepina per l’aumento della neurotossicità, con la teofillina per

l’aumento delle convulsioni e con estroprogestinici per il rischio di

epatotossicità. L’associazione con cloramfenicolo e lincosamidi è da evitare per

l’antagonismo competitivo a livello dello stesso sito d’azione.

I macrolidi possono anche dare interazioni farmacologiche utili nei

confronti di vari germi patogeni per effetto additivo con gli aminoglicosidi,

fluorochinoloni, nitroimidazoli e sulfamidici (Goodman & Gilman, 1997).

3. RELAZIONE STRUTTURA ATTIVITÀ

Dallo studio delle relazioni struttura attività è emerso che l’attività

dell’eritromicina è massima quando ambedue le porzioni zuccherine sono

presenti nell’eteroside. Il cladinosio può essere modificato, ma non eliminato ed

è risultato evidente che non è coinvolto nel legame con il ribosoma.

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La desossamina non può essere modificata ed il gruppo dimetilaminico in

essa presente è coinvolto nell’interazione con i ribosomi (Mabe S. et al., 2004).

3.1 SAR: studi cristallografici e Drug Targeting

Studi cristallografici con metodi di diffrazione a raggi X evidenziano i

legami tra la subunità ribosomiale 50S di Haloarcula marismortui e macrolidi

quali carbomicina A (fig. 12), eritromicina e spiramicina.

Fig. 12. Struttura cristallina della carbomicina A legata alla

subunità ribosomiale 50S di H. marismortui.

Le strutture cristalline rilevano che questi macrolidi si legano alla subunità

ribosomiale 50S in una parte stretta del sito di uscita dei peptidi, in un punto che

si trova tra il centro della peptidiltransferasi ed il restringimento di questo sito

vicino alle proteine L4 ed L22, con la conseguente chiusura del sito in modo che

una catena polipeptidica in formazione non possa superarlo (fig. 13A-C)

(Kirillov S. et al., 1997). 13

Fig. 13. A: visione globale del legame dei macrolidi (rosso) al ribosoma (bianco).

B: sito transferasico, sito A (rosa) e sito P (giallo).

C: chiusura del sito transferasico in seguito al legame della carbomicina (rosso).

Gli atomi verdi sono le basi che interagiscono con i macrolidi.

La base A2103 della grossa subunità ribosomiale che forma parte della

parete del sito transferasico, giace in maniera piana ed è l’unica componente la

cui posizione cambia in maniera significativa in seguito al legame dei macrolidi

a 16 atomi, spostandosi all’interno del lume del tunnel (fig. 13B).

Il ramo saccaridico legato al carbonio 5 dell’anello lattonico dei macrolidi,

si estende verso il centro della peptidiltransferasi e ciò spiega perché macrolidi

con ramificazioni lunghe, come la carbomicina A, interferiscono in maniera più

marcata con l’attività di questo centro rispetto ai macrolidi con ramificazioni

corte come eritromicina ed azitromicina (fig.14-15) (Hansen J.L. et al., 2002).

I macrolidi rappresentati in figura 14 presentano conformazione ed

orientamento simile da farli interagire nello stesso modo con i ribosomi. Infatti, i

quattro anelli lattonici sono posizionati in maniera simile ed i sostituenti

zuccherini in comune come il micaminosio della spiramicina e la corrispondente

desossamina dell’azitromicina si sovrappongono quasi atomo per atomo.

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Fig. 14 . Confronto dell’interazione di diversi macrolidi con il ribosoma.

Fig. 15. Correlazione tra struttura dei macrolidi

ed i loro effetti sulla sintesi proteica.

Ai raggi X è stato osservato che sia la desossamina che il micaminosio

hanno conformazione a sedia ed orientamento quasi perpendicolare al piano

dell’anello lattonico che invece presenta una conformazione “piegata fuori” a

bassa energia, tipica dei macrolidi a 15 e a 16 atomi (fig. 14-16A). Le

interazioni di questi rami saccaridici, legati al C5, con il ribosoma sono

principalmente idrofobe e sono facilitate dalla loro complementarietà di forma al

sito di legame. 15

L’aspetto più importante osservato in tutti i complessi macrolide-ribosoma

è il legame idrogeno che i sostituenti zuccherini formano tra il loro ossigeno e

l’N1 della base G2099 (fig. 16C). Anche questo aspetto differisce tra i vari

macrolidi perché l’ossigeno della desossamina dei macrolidi a 14 atomi può

formare tre legami idrogeno con l’N1, N6 dell’adenina 2058 (E. Coli) e con

l’N6 dell’adenina 2059 (E. Coli), mentre l’ossigeno del micaminosio dei

macrolidi a 16 atomi forma un solo legame idrogeno sull’N1 di G2099 (Hansen

J.L. et al., 2002).

Fig. 16. Interazioni idrofobiche tra macrolidi e basi della subunità ribosomiale 50 S.

A: interazioni del lattone. C: interazioni del micaminosio.

Gli anelli lattonici dei macrolidi a 14 atomi si legano ai ribosomi in una

conformazione “piegata dentro”, a più alta energia, quasi perpendicolare al

piano osservato per i macrolidi a 15 e 16 atomi. Quindi i siti di legame di queste

tre classi di macrolidi sono sovrapposti piuttosto che identici (fig. 17)

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Fig. 17. Allineamento di eritromicina con azitromicina.

Un lato dell’anello lattonico di questi antibiotici è idrofobico, mentre l’altro

è idrofilo (fig. 16A-C). Tutti questi macrolidi si legano al ribosoma con il lato

idrofobico del loro anello lattonico rivolto verso la zona idrofoba del tunnel di

uscita dei peptidi creando molti legami di Van der Waals, mentre il lato idrofilo

è esposto alla soluzione (Hansen J.L. et al., 2002).

Il sostituente disaccaridico della carbomicina A è allungato tramite un

gruppo isobutirato che si estende nel centro della peptidiltransferasi dove

interagisce con la zona idrofoba (fig.14-15). La capacità della carbomicina A di

interferire con il sito di legame del substrato è spiegato dal fatto che lo spazio

nel quale si lega l’isobutirato è anche lo spazio dove si lega l’aminoacil tRNA.

La spiramicina possiede sul C9 dell’anello lattonico un altro sostituente

zuccherino, la furosamina, che interagisce con la proteina ribosomiale L4

creando ulteriori legami idrogeno (fig. 14).

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4. CONCLUSIONI

I macrolidi costituiscono una famiglia di antibiotici molto utilizzati per

diversi motivi:

il loro ampio spettro d’azione si adatta bene a varie infezioni batteriche

delle vie respiratorie;

grazie alla loro buona diffusione ed elevata concentrazione intracellulare si

rendono idonei al trattamento delle infezioni sostenute da germi

intracellulari;

rispettano la flora batterica intestinale;

grazie alla loro buona tollerabilità sono consigliati in alternativa alla

penicillina, ai pazienti allergici, per la prevenzione dell’endocardite

batterica che può manifestarsi in seguito a procedure dentarie o delle vie

respiratorie (Goodman & Gilman, 1997);

la semplice posologia, soprattutto per i nuovi macrolidi con lunga emivita

che permettono la monosomministrazione giornaliera.

Nonostante i macrolidi siano stati utilizzati con successo per molti anni, a

causa della crescente incidenza di resistenza batterica, il loro impiego clinico è

stato limitato.

Esiste perciò l’esigenza di ricercare sempre nuove strutture appartenenti a

questa classe di antibiotici, che abbiano uno spettro d’azione più ampio ed una

maggiore attività battericida

Importante ruolo, nell’inibizione della sintesi proteica da parte dei

macrolidi, è svolto dal ramo saccaridico legato al C5 dell’anello lattonico che si

estende verso il centro della peptidiltransferasi, in maniera tale che, i macrolidi

con ramificazioni lunghe, riescano ad inibire in modo più diretto l’attività di

questo enzima. Tali strutture possono portare alla creazione di nuovi antibiotici

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in grado di contrastare la resistenza batterica oggi presente (Hansen J.L. et al.,

2002).

I ketolidi sono una nuova classe di agenti antimicrobici semisintetici

strettamente correlati ai macrolidi che potrebbero soddisfare questi obiettivi.

A questa nuova classe di antibiotici appartiene la telitromicina, derivato

dell’eritromicina, che rappresenta il principio attivo contenuto nella specialità

medicinale Ketek.

La telitromicina possiede una spiccata attivita' nei confronti dei patogeni

respiratori, in particolare, lo streptococco pneumoniae e lo streptococco

pyogenes, perciò è indicata per le infezioni dell’apparato respiratorio quali

polmoniti di comunità, esacerbazione delle bronchiti croniche, sinusiti acute,

tonsilliti e faringiti (Cascone C. et al., 2005).

Inoltre, i batteri responsabili delle più comuni infezioni respiratorie si sono

dimostrati resistenti ai tradizionali antibiotici, ma sensibili alla telitromicina.

Questo antibiotico, primo della nuova famiglia dei ketolidi, unisce

all'attività contro queste infezioni delle vie respiratorie, superando le resistenze

batteriche, anche tutti i vantaggi dei macrolidi, come l'estrema tollerabilita' e la

monosomministrazione giornaliera (Hisanaga T. et al., 2005).

L’anello macrolattonico a 14 atomi presenta in posizione 3 un gruppo

chetonico al posto del cladinosio, in posizione 5 resta la desossamina, in

posizione 6 si trova un gruppo metossilico ed in posizione 11-12 è presente un

ponte carbaminico a cui è legata un’estensione alchil-arilica (fig. 18) (Takashi

Nomura et al., 2005). Queste modificazioni chimiche consentono ai ketolidi di

possedere le seguenti caratteristiche:

ottima stabilità in ambiente acido-gastrico;

buona attività sui cocchi gram-positivi resistenti agli attuali macrolidi e su

anaerobi gram-positivi e gram-negativi;

minore incidenza di effetti indesiderati.

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AUTORE

flaviael

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DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Chimica farmaceutica della professoressa Grasso sui macrolidi con analisi dei seguenti argomenti: introduzione, classificazione, caratteristiche farmacologiche, attività antibatterica, meccanismo d’azione, resistenza, farmacocinetica, effetti collaterali, interazioni farmacologiche, relazione struttura attività, SAR: studi cristallografici e Drug Targeting.


DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in chimica e tecnologia farmaceutiche
SSD:
Università: Messina - Unime
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher flaviael di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Messina - Unime o del prof Grasso Silvana.

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