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ANTRACICLINE

Abbiamo la Doxorubicina (foglio) Vari meccanismi d’azione:

  • Intercalazione nel DNA: La struttura triciclica aromatica planare permette a questi antibiotici di intercalarsi nel DNA, tra residui di citosina e guanina, mentre il gruppo amminico della L-daunosamina forma un ponte, ed inoltre può reagire con una molecola di salino con i gruppi fosfato del DNA carichi negativamente formaldeide proveniente da componenti cellulari e formare un’imina che subisce poi l’attacco dell’NH in 2 posizione C2 di una guanina del DNA, stabilendo così un legame covalente tra F e DNA.
  • Inibiscono indirettamente la topoisomerasi II, formando un complesso ternario antraciclina-topoisomerasi-DNA che stabilizza il legame covalente tra F-E. In particolare le antracicline permettono la rottura del filamento di DNA da parte della topoisomerasi II e la formazione del legame covalente enzima-DNA, ma impediscono la ricucitura del filamento stesso, determinando blocco della replicazione.

Le antracicline possono essere anche soggette ad un ciclo redox con produzione di ROS che attaccano il DNA e ne ossidano le basi conducendo ad apoptosi e sono responsabili della cardiotossicità. Usata soprattutto nelle leucemie acute.

EPIPODOFILLOTOSSINE sono epimeri semisintetici al C4 della podofillotossine (composto naturale in grado di legare la tubulina che agiscono andando a bloccare la topoisomerasi II: si legano impedendone la polimerizzazione a microtubuli) dapprima all’enzima ed il complesso F-E si lega al DNA generando rotture a singolo e a doppio filamento. L’accumulo dei filamenti tagliati del DNA determina apoptosi ed impedisce la proliferazione tumorale, bloccando il ciclo cellulare in fase S. Un 2° meccanismo che provoca la rottura dei filamenti di DNA è la generazione di ROS conseguenti all’ox del fenolo in C4’. L’Etoposide è usato in combinazione con altri agenti antitumorali per il

bloccano la divisione cellulare. ALCALOIDI DELLA VINCABloccano la polimerizzazione della tubulina. Abbiamo la Vincristina e Vinblastina. Agiscono legando un sito β-tubulina della bloccandone la polimerizzazione con l'α-tubulina con conseguente blocco della formazione del fuso mitotico. Le cellule, bloccate nella mitosi, possono quindi andare incontro ad apoptosi. I microtubuli svolgono funzioni cellulari neuronali importanti (movimento, trasporto assonale, etc) perciò questi F possono causare neuropatie. Sono usati soprattutto nel trattamento delle leucemie (in quella infantile soprattutto la Vincristina), linfomi e cancro del testicolo (Vinblastina). ALTRI COMPOSTICombretastatina struttura stilbenica. La forma attiva è quella per cui il doppio legame etenico ha orientamento cis perché ciò garantisce il legame delcomposto alla tubulina nel sito della colchicina. QuestoF lega la tubulina delle cellule dell'endotelio vascolare, bloccando la formazione dei microtubuli a questolivello e portando ad un cambiamento della forma di queste cellule che conduce a morte cellulare. È in fasedi sperimentazione clinica come profarmaco fosfato. La colchicina è un composto naturale. Inibisce la polimerizzazione della tubulina. Viene impiegato per la gotta ed altre patologie infiammatorie. Bloccando la formazione dei microtubuli riudce la mobilità dei linfociti neutrofili impedendo loro di raggiungere le zone interessate dal processo infiammatorio e bloccando la loro attività fagocitaria. Avendo un basso IT non viene utilizzata nel tumore. TASSANI β-tubulina A differenza degli alcaloidi della vinca, legano un sito della (diverso da quello degli alcaloidi della vinca e da quello della colchicina) stimolando la polimerizzazione della tubulina, e inibendo nel contempo la sua

depolimerizzazione: in questo modo i microtubuli possono solo allungarsi fino a formare degli aggregati anomali ed abnormi al posto del normale fuso mitotico con conseguente blocco della mitosi. Usati nel cancro ovario, polmonare, del seno, GI, urogenitale. Paclitaxel (o tassolo): Docetaxel (o taxotere)

EPOTILONI

β-tubulina

Sono dei macrolattoni che legano la nello stesso sito di legame dei taxani. L’epotilone B presenta il problema dell’instabilità in vivo dovuta alla funzione lattonica. È stato quindi sintetizzato il corrispondente derivato amidco, l’ixabepilone, più stabile in vivo e che è stato approvato per il cancro al seno.

La [ ] di HCl nel succo gastrico è regolata dalle cellule parietali mediante la pompa protonica H+/K+-ATPasi, in particolare: la membrana basolaterale della cellula parietale possiede recettori specifici (H2, CCK2, M3) per i 3 principali mediatori in grado di stimolare la secrezione gastrica

(rispettivamente: istamina, gastrina e ACH). L'attivazione di questi R induce un aumento intracellulare di AMPc (H ) o di Ca, cui fa seguito l'attivazione di proteinchinasi specifiche2+ + + +e infine la traslocazione di H /K -ATPasi nella membrana apicale della cellula parietale. L' antiporto H /K -ATPasi porta+ +H (HCl) nel lume gastrico e K nell'interstizio, in particolare:+ +In condizioni di riposo la H /K -ATPasi è inattiva ed è localizzata in corrispondenza di tubulo-vescicole presenti nelcitoplasma In seguito a stimolazione si ha la fusione delle vescicole con la membrana apicale e quindi la traslocazione.+ +della H /K -ATPasi verso la membrana apicale che causa un accumulo di HCl nel versante luminale della cellulaparietale. Regolazione della secrezione gastrica:Istamina: viene rilasciata dalle cellule enterocromaffini (ECL) mediante la stimolazione del nervo vago o dell'ormonegastrina e stimola la secrezione acida mediante legame con

Il R H della cellula parietale.

Prostaglandine: inibiscono la secrezione acida mediante attivazione dei R EP (G ) localizzati sulle cellule parietali e3 Isulle cellule ECL (inibizione liberazione di istamina).

Gastrina: è prodotto dalle cellule G dell'antro pilorico in seguito a stimoli chimici (proteine dei pasti) o nervosi (parasimpatico). Attiva i R CCK nelle ECL dove inducono il rilascio di istamina oppure i R CCK2 della cellula parietale2

L'ulcera peptica è un'escoriazione della membrana GI tipicamente dello stomaco (ulcera gastrica) oppure del duodeno (ulcera duodenale). Può essere dovuto a Infezione da H.Pylori, Trattamento con FANS, Ipersecrezione acida o insufficiente protezione della mucosa contro l'acido gastrico

ANTIACIDI

Abbiamo antiacidi sistemici (bicarbonato di sodio) e non sistemici (carbonato di calcio, idrossido di magnesio ed idrossido di alluminio).

Sono composti basici che neutralizzano l'HCl presente nel lume gastrico.

L'aumento del pH intragastrico che ne consegue inibisce la conversione del pepsinogeno a pepsina e riduce l'attività proteolitica della pepsina.

Idrossido di magnesio e Idrossido di alluminio: essendo poco assorbiti esercitano un effetto prevalentemente locale. I gel a base di queste sostanze sono anche in grado di adsorbire la pepsina e gli acidi biliari e ciò risulta utile nella terapia di gastriti o lesioni della mucosa gastrica.

Carbonato di calcio: può causare ipercalcemia

Bicarbonato di sodio: (NaHCO3) → NaHCO3 + HCl → NaCl + CO2 + H2O. Ha azione immediata perché le reazioni acido-base sono istantanee. Gli effetti negativi sono lo sviluppo di CO2 (fa eruttare: crea una pressione nello stomaco e se ci sono ferite nella mucosa gastrica la pressione peggiora la situazione); ed ha azione sistemica (può dare alcalosi sistemica)

Usi: gli antiacidi sono farmaci sintomatici usati per ridurre il dolore e la pirosi (bruciore) causata da ipersecrezione acida.

In cronico sono usati anche per trattare l'ulcera. Sono somministrati sotto forma di preparazioni liquide o di compresse (masticabili o deglutibili). Poiché questi F aumentano il pH esofageo, oltre a quello gastrico, è consigliabile usare cpr masticabili poiché stimolano la secrezione salivare e la clearance esofagea nei pz con reflusso gastroesofageo per ottenere un controllo del pH + completo e duraturo. La somministrazione dell'antiacido deve avvenire 1-3h dopo il pasto poiché il cibo, in virtù del potere tampone degli alimenti, prolunga l'azione neutralizzante del F portando a 3-4h la sua durata d'azione. Reazioni avverse: dose-dipendenti a basse dosi sono sicuri, mentre dosi alte in cronico determinano:  Bicarbonato di sodio: alcalosi metabolica, nefrolitiasi e ritenzione idrica; perciò controindicato nei pz con ICC, ipertensione, IR. La reazione tra bicarbonato e HCl causa distensione gastrica ed eruttazioni che

aggravano il reflusso GE

Poiché antiacidi a base di Al possono causare stipsi e ritardo svuotamento gastrico, mentre antiacidi a base di Mg possono causare diarrea osmotica, risulta utile l'associazione tra questi 2 antiacidi in modo da bilanciare gli effetti avversi sulla motilità intestinale

A livello intestinale l'Al: riduce l'assorbimento di fosfati e ciò può causare osteoporosi/osteomalacia; lega il fluoro riducendone l'assorbimento e quindi causando demineralizzazione ossea. Nei pz con IR l'assunzione di Al può causare accumulo tissutale di Al e determinare una grave forma di encefalopatia

Interazioni: ANTIULCERAANTAGONISTI DEI RECETTORI ISTAMINICI H2

Farmacodinamica: questi F sono inibitori competitivi reversibili del R H della cellula parietale causando il blocco della secrezione gastrica notturna ed, in misura <, anche della secrezione dopo stimolo (cibo,. L'inibizione è

dose-dipendente.distensione gastrica, stimolazione vagale)Questi F in ordine di potenza sono: Fam

Dettagli
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iry1210
A.A. 2021-2022
37 pagine
SSD Scienze chimiche CHIM/08 Chimica farmaceutica
I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher iry1210 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Chimica farmaceutica e tossicologia 1 e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Università degli Studi di Roma La Sapienza o del prof Silvestri Romano.