Chimica farmaceutica e tossicologia II

FARMACI CARDIOTONICI

Si usano per le cardiopatie. Hanno permesso di cronicizzare le malattie del sistema cardiovascolare. Le cardiopatie sono mal funzionamenti del cuore che possono essere correlate a diversi sintomi. Tra queste:

• Insufficienza cardiaca → incapacità del cuore di pompare il sangue con una gittata adeguata alle esigenze metaboliche dei tessuti
• Ischemia → cuore che riceve poco ossigeno a causa di ostruzioni dei vasi coronari
• Aritmia cardiaca → il cuore pulsa in maniera disorganizzata, non segue un ritmo regolare

INSUFFICIENZA CARDIACA è dovuta a una ridotta contrattilità dei muscoli cardiaci (minore efficienza contrattile delle fibre cardiache) a quel livello il sangue viene spinto nell'arteria polmonare e nell'aorta. È soprattutto ventricolare → riduzione della gittata cardiaca (volume di sangue pompato nell'unità di tempo), caratterizzata da una ridotta pressione sanguigna e da un ridotto flusso.

ematico renale (arriva meno sangue e quindi neviene filtrato meno). Di conseguenza si hanno formazione di edema degli arti inferiori, edema polmonare einsufficienza renale. I farmaci usati sono i glucosidi cardiaci, capaci di normalizzare questi sintomi e complicazioni. Sono di origine naturale. Hanno un IT molto basso, sono i digitalici. Si trovano nelle piante e in alcuni animali (es. digitalis purpurea e lanata, Strophantus gratus e kombe). I farmaci derivano dalla digitalis lanata in cui ci sono i Lanatosidi (A, B e C). Questi farmaci sono costituiti da una combinazione di zuccheri e da una porzione non zuccherina, l'aglicone. L'aglicone si trova in tutti i lanatosidi, è una porzione che assomiglia ad un nucleo steroideo (4 cicli, ma è presente un OH in posizione 14). I cicli sono condensati in CIS (A-B e C-D) tranne B-C che è in TRANS, conformazione a U. La distinzione è dovuta al gruppo R, può avere o un lattone.alfa,beta-insaturo equindi ho i cardenolidi oppure un lattone a 6 atomi ed è un bufadienolide. Quelli di origine digitale hanno ilcardenolide.A livello zuccherino posso avere 4 zuccheri:- D- glucosio- D-digitossosio- D-cimarosio- L-ramnosioIl legame tra gli zuccheri è tale per cui nessuno può essere più riducente, si lega al gruppo ossidrilico(dell'anello A) Ossidrili emiacetalici esterificati dall'altradella porzione agliconica con un legame beta, 1-4.porzione zuccherina.Nel lanatoside A ci sono 3 di digitossosio e 1 glucosio (l'ultimo), ma l'ultimo digitossosio è acetilato. Non sisi ottiene dall'idrolisi del gruppo acetilico eusa questo, ma si usa un suo analogo modificato→ rimozionedella porzione terminale del glucosio.La molecola è la digitossina (ora revocata).Dal lanatoside C con le stesse modifiche di prima ottengo la molecola che si usa come farmaco→ ladigossina (deacetilazione e rimozione delglucosio).Dalla digossina per metilazione ottengo la Metildigossina (metilazione dell’OH dell’ultimo digitossosio)(revocata). hanno un’azione diretta sul muscolo cardiaco, in particolare agiscono siaI glicosidi cardioattivi sul muscoloche sul sistema cardiovascolare (in maniera indiretta). Provocano la modifica delle proprietàelettrofisiologiche del cuore e promuovono la compensazione delle alterazioni a carico del miocardio(contrattilità, ritmo cardiaco…). Meccanismi compensativi.Gli effetti farmacologici che causano sono: aumento della forza di contrazione del miocardio (effetto(per l’azione diretta),inotropo positivo), aumento della velocità di contrazione (effetto cronotropo positivo)aumento dell’attività del nervo vago (ha componente parasimpatica), che innerva il cuore e causavasodilatazione e diminuzione della pressione sanguigna, e diminuzione del ritmo cardiaco (per azioneindiretta).Il meccanismo d’azionesu un enzima di membrana, l'adenosina trifosfatasi(ipotesi) consiste nell'azioneNa-K-dipendente. Quando entra sodio si ha rilascio di ione calcio→ aumento del sodio intracellulare con conseguente aumento del calcio intracellulare. Lo ione calcio innesca una serie di eventi biochimici che portano agli effetti. Hanno una loro tossicità, l'intossicazione è caratterizzata da anoressia, vomito, bradicardia, nausea e debolezza muscolare. In commercio si trova come Lanoxin e Eudigox in capsule. ISCHEMIA Causa Angina pectoris dovuta a uno stato avanzato di aterosclerosi o da cibo, sforzo fisico o fattori emotivi. L'angina variante è dovuta ad uno spasmo improvviso dell'arteria coronaria. anginosi attraverso la dilatazione dell'arteria. Sono farmaci che servono ad alleviare e prevenire gli attacchi coronaria. Le classi di farmaci attivi nell'angina pectoris sono 3: - Nitrati organici→ trattamento di attacchi anginosi acuti (si usano

Anche con cerotti a lungo rilascio per prevenire:

• Bloccanti dei canali del calcio
• Bloccanti beta-adrenergici

NITRATI ORGANICI:

Sono esteri di alcoli semplici o poliacoli con l'acido nitrico (eccezione - nitrito di amile).

NITRITO DI ISOAMILE:

Alcol isoamilico legato all'acido nitrico.

NITROGLICERINA:

Esterenitrato della glicerina. Usati anche cerotti transdermici.

ISOSORBITE DI NITRATO:

Struttura diversa, non c'è una catena ma un ciclo. Può essere dinitrato o mononitrato.

PENTAERITRITOLO TETRANITRATO:

Dall'atomo di carbonio partono 4 CH2ONO2. A causa della loro natura polare sono molto efficaci nel trattamento di emergenze di episodi di angina a causa del loro rapido assorbimento attraverso le membrane biologiche - somministrati per via sublinguale (spesso) (cpr che si sciolgono) (il nitrito di isoamile per inalazione). Non si somministrano per OS perché subiscono un importante metabolismo di primo passaggio a causa del glutatione nitrato.

1. Sono molecole volatili→ si perde la loro attività se si usano in cpr (può esserci perdita)
2. Legame estereo è piuttosto labile→ si possono idrolizzare facilmente, vanno tenuti in ambienti asciutti dall'umidità
3. Sono esteri dell'acido nitrico→ sono prodotti che presentano proprietà esplosive, soprattutto quando si trovano allo stato puro e concentrate

Azione farmacologica: porta ad un aumento dell'accumulo venoso e quindi:

• Vasodilatano le vene→ ad una diminuzione del precarico del cuore
• Vasodilatano le arterie→ in particolare delle arterie, ma in generale di tutte, porta ad una diminuzione del post-carico del cuore

Questi effetti portano ad un minor lavoro del miocardio e ad una minor richiesta di ossigeno (i beta-bloccanti avevano lo stesso effetto, ma agendo direttamente sul cuore).

Meccanismo d'azione→ sono stati ipotizzati 3 meccanismi:

1. Esistono dei recettori per

questi farmaci, si forma il complesso farmaco-recettore e si ha l'ossidazione di un gruppo SH critico per l'attività di questo recettore, questo poi porta a vasodilatazione (i nitrati sono ottimi agenti ossidanti → ipotesi dovuta alle proprietà chimiche). 2. Azione indiretta dei nitrati organici analoga a NO → attivando la guanilatociclasi e incrementando i livelli di GMPc con conseguente vasodilatazione. 3. Nitrati organici in grado di rilasciare NO → che porta allo stesso meccanismo dei farmaci per la disfunzione erettile. L'incremento dei livelli di GMPc porta ad un aumento dell'ingresso di ione calcio nella cellula. Formulazioni e forme di dosaggio: sono somministrati o per inalazione o per iniezione o con cpr sublinguali o con cerotti transdermici o con cpr a lento rilascio. La durata d'azione è influenzata dal loro metabolismo. Come effetti secondari si ha: mal di testa, nausea, confusione, irrequietezza e ipotensione posturale.

commercio si trova la nitroglicerina generico in cerotti transdermici per il trattamento preventivo o inflaconi per infusione, in cpr sublinguali a piccolo dosaggio (0,3 mg).

L'isosorbile di nitrato si trova in commercio come Carbasil e generico (dinitrato o mononitrato).

Il pentaeritrolo teatranitrato in cpr pronto uso.

DIPIRIDAMOLOC è una porzione aromatica centrale dovuta a due pirimidine, sostituite da due gruppi ciascuno in modo che sia simmetrica la molecola (due piperidine e due catene idrossiliche).

Aumenta il flusso coronarico senza modificare le resistenze periferiche → non agisce sul diametro dei vasi periferici. Ha anche un'attività anticoagulante (spesso si ha anche formazione di coaguli in queste patologie avendo un flusso non fisiologico) di PGI2).

Si usa per l'inibizione della formazione di emboli dovuti a valvole cardiache artificiali e come anticoagulante.

Il meccanismo d'azione è legato

all'adenosina (mediatore endogeno con i suoi recettori), inibisce il riassorbimento di adenosina negli eritrociti e nei vasi. Si trova in commercio come Corosan in cpr e Persantin (anticoagulante). BLOCCANTI DEI CANALI DEL CALCIO Sono farmaci che interferiscono con la concentrazione degli ioni calcio. Hanno un'azione sia a livello cardiaco che dei vasi, inibendo la contrazione. A livello cardiaco, quando gli ioni calcio penetrano all'interno della cellula cardiaca, si ha una contrazione. Questo avviene perché la contrazione deriva dalla presenza della troponina, un mediatore. Il calcio si lega ad essa e questo porta all'attivazione della contrazione (i filamenti di actina e miosina scorrono gli uni sugli altri con la contrazione, senza questa lo scorrimento è bloccato). Un altro mediatore coinvolto è la tropomiosina, che in condizioni di riposo è legata ai filamenti di actina e questo blocca lo scorrimento. Quando il calcio lo sblocca, avviene la contrazione.

1. Il calcio si lega alla troponina, causando una modifica della struttura e uno spostamento dell'atropomiosina dall'actina.
2. Riducendo i livelli di calcio, si elimina questo meccanismo di contrazione.
3. A livello delle cellule vascolari, la calmodulina agisce come mediatore, interagendo con il calcio per favorire lo scorrimento (azione mediata dalla miosina chinasi).
4. I farmaci bloccano l'entrata di ioni calcio, riducendo quindi la concentrazione di questo ione nelle cellule e diminuendo la contrazione di tutte le cellule (cardiache e vascolari). Questo meccanismo ha un effetto antiipertensivo, antiaritmico e antianginoso.
5. Sono coinvolti anche i recettori adrenergici.
6. NIFEDIPINA: è una diidropiridina, la numerazione comincia dall'N e poi continua in senso antiorario. A parte l'anello aromatico nitrosostituito, è una molecola simmetrica.
7. AMLODIPINA: è sempre una diidropiridina, ma non è più simmetrica nella struttura.
8. DILTIAZEM: è una benzotiasepina, la numerazione continua in senso antiorario.