Chemioterapia

Chemioterapia

Disinfezione e sterilizzazione

Rappresentano l'evoluzione dell'igiene per limitare la diffusione delle malattie. Hanno anticipato l'era della chemioantibiotico terapia e hanno avuto un significato rilevante nell'ambito di pratiche chirurgiche (vedi ospedale di Vienna). Anche oggi, la sterilizzazione negli ospedali è un problema importantissimo: di fatto, se generalmente ci sono agenti disinfettanti adeguati, delle volte la contrazione di microrganismi postuma al ricovero rappresenta un problema, in quanto si annidano una quantità di fattori ed elementi che possono dar luogo alla residenzialità di agenti patogeni capaci di resistere agli antibiotici per contatto diretto con ambiente saturo.

Tale problema può essere affrontato in diversi modi:

• Dal punto di vista patologico, previa comparsa, con antibiotici e farmaci adeguati.
• Tramite adeguata disinfezione degli ambienti e del personale effettuata con ausili specifici, l'obiettivo è quello di ridurre sotto la soglia la presenza di microrganismi.

I cardini dei disinfettanti e degli agenti sterilizzanti sono:

• Pulizia: è la rimozione di rifiuti e sporcizia con acqua che provvede a una diluizione, allo scopo di diminuire la diffusione e la proliferazione dei microrganismi. Ha un'azione aspecifica e quindi non riduce la carica batterica.
• Sanitizzazione: è una misura intermedia tra la sterilizzazione, la disinfezione e la pulizia, riducendo la carica batterica presente nell'ambiente scendendo al di sotto di un determinato livello, agendo principalmente con l'acqua. Aggiungendo dei particolari detergenti o con l'utilizzo di determinati apparecchi, con la capacità di attaccare i microrganismi, si è certi di ridurre ed attenuare il potenziale di sviluppo degli stessi. Ha, quindi, azione specifica.
• Disinfezione: rappresenta la distruzione o la riduzione numerica di microrganismi patogeni. È un'evoluzione della sanitizzazione, in quanto alla riduzione si associa la distruzione. Applicata a una ferita, a un tessuto vivente.
• Sterilizzazione: è la distruzione di tutti i microrganismi patogeni e non, incluse le spore. Importante in chirurgia ed utilizzata per tutte le attrezzature, va estesa a tutti gli ambienti di produzione e preparazione.
• Asepsi: rappresenta la disinfezione chimica della cute o di tessuti viventi allo scopo di rimuovere microrganismi patogeni, senza provocare danni significativi o irritazioni. Questo può essere fatto sulla cute integra o su ferite. È un'operazione fondamentale nella prassi chirurgica.

Quindi, oltre l'asepsi, sono tutte tecniche applicabili agli ambienti e agli oggetti. Questi metodi, comunque, non riguardano esclusivamente i microrganismi patogeni ma anche virus, funghi, parassiti (disinfestazione), prioni.

I fattori che influenzano l'efficacia della pratica sono la scelta del metodo e la corretta applicazione. La scelta del metodo deve essere tarata in funzione dell'ambiente, della superficie da trattare (biologico o non), della diffusibilità nell'ambiente.

Sterilizzazione

La sterilizzazione può essere ottenuta mediante:

• Agenti fisici:
• Calore sotto forma di incenerimento con fiamma, vapore sotto pressione (autoclave) e calore secco.
• Radiazioni come UV e γ.
• Agenti chimici.
• Filtrazione.

Incenerimento: Sulla fiamma o in bruciatori. Ottima efficacia. L'impiego è tuttavia molto limitato. Utilizzato per strumenti di laboratorio metallici (anse, aghi), distruzione di tessuti, materiale cartaceo o carogne contaminanti.

Calore secco: Richiede un tempo ed una temperatura maggiori di quelle impiegate col calore umido, non essendo l'aria un buon conduttore del calore. Ottima efficacia. Utilizzato per la vetreria, materiali anidri che possono essere alterati dal contatto col vapore.

Vapore sotto pressione (autoclave): Permette di raggiungere temperature >100°C. Alla pressione di 1 atmosfera il vapore raggiunge una temperatura di 121°C alla quale le spore più resistenti vengono distrutte. Ottima efficacia, è la tecnica più utilizzata. È impiegata per oggetti in gomma, garze, terreni di coltura in brodo o agarizzati, purché privi di sostanze deperibili alle alte temperature (siero).

UV: Si utilizzano delle lampade germicide a λ 250-260 nm e si basa sulla rottura e mutazione degli acidi nucleici. Ha un'ottima efficacia ma la sua applicazione è limitata a determinate superfici. È utilizzata per la potabilizzazione dell'acqua, sterilizzazione dell'aria e delle superfici di laboratorio e delle sale operatorie.

Disinfezione

La disinfezione può essere ottenuta mediante:

• Agenti fisici, come il calore.
• Agenti chimici di svariati tipi, a seconda dell'esigenza e del campo di applicazione.

Avremo quindi ossidanti (acqua ossigenata, acido peracetico), alogeni (cloro, iodio), saponi, alcoli, aldeidi, fenoli, detergenti cationici e clorexidina.

I fattori che influenzano la disinfezione sono il tempo, la temperatura, la concentrazione, la presenza e la quantità di sostanze organiche da disinfettare (sarà necessario aumentare la concentrazione di agente disinfettante, essendo le matrici organiche dei "tamponi"), nonché la struttura del microrganismo, che determinerà la resistenza dello stesso.

I microrganismi più resistenti alla disinfezione sono i prioni, essendo essenzialmente delle proteine. Subito dopo abbiamo le spore, che sono delle forme non vegetative dei batteri il cui scopo è proprio quello di resistere ad aggressioni chimiche e alla mancanza di nutrienti. I micobatteri sono resistenti per la loro struttura esterna, dove sono presenti gli acidi micolici. Successivamente, in ordine decrescente, abbiamo i gram negativi, i grandi virus inviluppati, i gram positivi e i virus inviluppati.

Ossidanti

Ossidanti: L'acqua ossigenata H₂O₂ viene utilizzata in una concentrazione 3-6% ed è utilizzata nel trattamento di ferite e abrasioni. Necessita di catalasi cellulare per formazione di O₂ gassoso e OH^-.

L'acido peracetico CH₃COOOH è un perossido derivato dall'acido acetico ed è sporicida, battericida, virucida e fungicida anche in concentrazioni inferiori al 0,3%. Non necessita di catalasi.

Alogeni

Alogeni: Tra gli alogeni ricordiamo l'ipoclorito di sodio NaOCl. La candeggina e l'amuchina sono dei disinfettanti per acqua e superfici. La cloramina, che libera HOCl, è meno irritante ed è utilizzabile anche per l'antisepsi. In generale, gli alogeni impediscono la fosforilazione ossidativa e ossidano gli enzimi essenziali.

Abbiamo anche le soluzioni di iodio I₂ (in soluzione acquosa in ioduro di potassio come i collutori o in soluzione alcolica come le tinture) e gli iodofori (meno irritanti). In generale, fanno precipitare le proteine e gli enzimi essenziali.

Alcoli

Alcoli: Gli alcoli hanno una spiccata attività sui batteri e i virus inviluppati, ma non sono sporicidi a temperatura ambiente. Hanno una bassa attività anche contro i funghi e i virus nudi. In generale, danneggiano le proteine, denaturandole, e le membrane cellulari grazie alla presenza del gruppo ossidrilico -OH.

Ricordiamo l'alcol etilico (70%), utilizzato per le superfici e le ferite, e l'alcol isopropilico (90%).

Aldeidi

Aldeidi: Sono agenti alchilanti. Vanno ad alterare i gruppi attivi -COOH, -NH₂, -SH, -OH e bloccano le attività enzimatiche.

Ricordiamo la formaldeide (gas); in soluzione al 34-38% prende il nome di formalina. Abbiamo la glutaraldeide (0,1% disinfettante; 2% sterilizzante).

L'ossido di etilene, infine, è un gas sporicida. Ha un'ottima efficacia e notevole capacità di penetrazione. È utilizzato per strumenti medico/chirurgici che non sopportano elevate temperature (es. endoscopi). Tuttavia, ha un'azione irritante: è necessario l'allontanamento prima dell'uso (camere a ventilazione forzata).

Fenoli

Fenoli: Tali disinfettanti sono costituiti da fenoli a concentrazioni tra lo 0,4% e il 5%. Tra i fenoli vengono utilizzati i bifeni, come il triclosan e l'esaclorofene. In generale, determinano danni alle membrane e coagulano le proteine citoplasmatiche.

Detergenti cationici

Detergenti cationici: Tra questi abbiamo i composti dell'ammonio quaternario, come la cetrimide e il cloruro di benzalconio. Sono antisettici e batteriostatici a basse concentrazioni e battericidi ad alte concentrazioni. Gli Pseudomonas, micobatteri, molti virus e le spore batteriche sono resistenti. In generale, penetrano la membrana batterica determinandone la disorganizzazione e degradano le proteine.

Composti di metalli pesanti

Composti di metalli pesanti: Vanno ad inattivare le proteine, interagendo con i gruppi -SH. Abbiamo composti del mercurio, che possono essere inorganici (es. cloruro mercurico, ossido mercurico, mercurio ammoniato) ed organici (es. thimersol, nitromersol, merbromina). Tra i composti dell'argento abbiamo sempre composti inorganici (es. nitrato d'argento) ed organici (es. picrato di argento, sulfadiazina di argento).

Antibiotici

Gli antibiotici fanno parte di quella classe di farmaci chiamati antibatterici. Un farmaco antibatterico può esercitare diversi tipi di effetti:

• Azione diretta: agisce direttamente sul parassita e può dar luogo ad effetti generali (se introdotti vengono assorbiti e agiscono sull'intero organismo) o effetti locali (per contatto diretto se l'infezione si può raggiungere dall'esterno).
• Azione indiretta: chiama il sistema immunitario a reagire meglio, stimolando i processi reattivi.
• Altamente specifica: agisce con elevata selettività verso un dato parassita.
• Relativamente specifica: presentano una minore selettività verso un gruppo di parassiti, come i chemioterapici e gli antibiotici.
• Aspecifica: hanno una selettività nulla, come i disinfettanti.

Un farmaco antibatterico inibisce in maniera temporanea o definitiva la crescita di una popolazione batterica.

Un farmaco antibiotico con attività sistemica deve avere delle caratteristiche generali:

• Deve essere assorbito.
• Non deve avere azione tossica sull'organismo umano o averla in modo del tutto trascurabile.
• Massima attività contro il parassita.
• Capacità di non essere disattivati o distrutti dai liquidi organici.
• Non dare possibilmente fenomeni di farmacoresistenza (incongrue posologie).
• Permettere che si raggiunga facilmente la massima concentrazione nel sangue e che questa si mantenga per fare in modo che l'azione antiparassitaria si esplichi a sufficienza.

Se si tratta invece di un antibiotico locale, deve avere le seguenti caratteristiche:

• Essere il più possibile attivo contro i parassiti.
• Non esplicare azioni di contatto sugli epiteli e tessuti (irritanti, caustiche, necrotiche).
• Non essere assorbito o essere pochissimo assorbito.
• Non essere volatile.
• Esplicare a lungo la propria azione.
• Non essere tossico.

Il punto d'attacco può essere diverso: parete cellulare batterica, membrana cellulare lipoproteica, ribosomi (sintesi proteica) e metabolismo acidi nucleici, ricambio-metabolismo intermedio.

L'azione di un antibatterico a livello cellulare può essere distinta in due fenomeni:

• Batteriostatica: (reversibile), che necessita una buona collaborazione tra il farmaco e il sistema immunitario.
• Battericida: (irreversibile) ed è possibile suddividere tali farmaci in rapidi e lenti.

Nei farmaci ad attività rapida (es. aminoglicosidi, fluorochinolonici) lo sviluppo dell'azione è immediato ed è quasi indipendente dal tempo ma è strettamente correlato alla dose. I farmaci ad attività lenta (β-lattamici) sono più dipendenti dal tempo che dalla dose.

Nel grafico: diverse cinetiche di conta cellulare di una popolazione batterica libera di crescita soggetta ad un batteriostatico e un battericida. Si osserva inizialmente una crescita del controllo con cinetica logaritmica in assenza di trattamento. Alla somministrazione di un batteriostatico, si osserva una fase di plateau (crescita batterica si ferma, punto in cui devono intervenire le difese immunologiche dell'organismo). Se invece il farmaco è battericida, la curva non solo si stabilizza ma flette verso il basso. Quanto e quando la curva si flette dipende dal tipo di antibiotico e dalla dose: se è dose-dipendente abbiamo una flessione immediata, mentre se dipendente dal tempo la curva seguirà quella cinetica dopo il tempo che si manifesti l'effetto, le cinetiche sono diametralmente opposte.

Spettro d'azione: Lo spettro d'azione di un antibiotico è la quantità di ceppi batterici sensibili a quell'antibiotico. Possiamo immaginare di rappresentare con un grafico a torta i batteri patogeni, differenziati in ogni spicchio. Se li trattiamo con uno specifico antibiotico e solo uno sarà sensibile avremo uno spettro ristretto; se proviamo con un altro antibiotico e la sensibilità aumenta, avremo uno spettro ampio.

Scelta della terapia

Quando si somministra e si sceglie un antibiotico, l'identità del batterio è di fondamentale importanza. La sua identificazione è possibile attraverso la sintomatologia (es. la cistite è caratterizzata da tropismo tissutale ed è provocata solo da alcuni batteri), luogo di infezione, aspetti epidemiologici (vedi Streptococcus nelle scuole).

In ogni caso, l'antibiotico ideale è quello più attivo nei confronti di quel patogeno alla dose più bassa.

Tra le variabili da considerare nel momento in cui si somministra un antibiotico vi sono quelle legate al farmaco stesso, al batterio e al paziente.

Per quanto riguarda il batterio, vanno considerate l'identità, come già detto, e la sensibilità ad un dato antibiotico.

Poi si considera il paziente:

• Se è allergico ad un determinato antibiotico.
• Bisogna assicurarsi dell'integrità della funzione renale, epatica, digerente, del sistema immunitario (se il farmaco ha azione batteriostatica ma il paziente è immunodepresso non riuscirebbe a guarire).
• Se ci sono altre patologie.
• Stato di gravidanza.

Infine, per quanto riguarda il farmaco bisogna valutare:

• L'attività sul patogeno.
• La capacità di raggiungere il sito d'azione (es. per l'apparato uro-genitale va considerata l'idrofilia).
• Le interazioni con altri farmaci.
• La tossicità: a parità di attività, usare il meno tossico.
• Le vie di somministrazione disponibili.
• La frequenza del dosaggio (si preferisce un farmaco che richiede minor dosi giornaliere).
• Il costo.
• Il sapore.

I fattori batterici riguardano dunque la natura del patogeno, che può essere determinata tramite un riscontro molecolare. Una volta accertato che l'infezione è di natura batterica (tosse con muco, febbre alta) è possibile fare uno studio morfologico oppure si effettua un tampone. Con il campione prelevato, si fa una coltura in agar e si applicano vari dischetti imbevuti di diversi antibiotici e si osservano quali sono le zone di maggiore inibizione di crescita e si va a vedere l'antibiotico che vi coincide. Questa tecnica prende il nome di antibiogramma.

Quando l'eziologia è incerta e la patologia è grave, la fase di antibiogramma va saltata perché non si ha il tempo necessario; in questi casi, la scelta obbligatoria è di usare un antibiotico ad ampio spettro, magari ad attività battericida.

Modalità di somministrazione

Le modalità di somministrazione di un farmaco antibiotico tengono conto di:

• Dosaggio ed intervallo tra le dosi: deve essere rigoroso. Abbiamo una concentrazione minima inibente (MIC) e, da un punto di vista quantale, se andiamo ad osservare delle curve avremo due zone: AOC (area sovrastante la curva) e AUC (area sottostante alla curva), che corrisponde alla concentrazione plasmatica minima per garantire un effetto battericida o batteriostatico per cui dobbiamo sempre starci sopra.

Nel tempo in cui siamo al di sopra di questa curva i batteri muoiono o vengono bloccati. Se invece la somministrazione successiva non viene fatta nell'intervallo di tempo che permette di avere il farmaco costantemente sopra la AUC, i batteri ad un certo punto ricominceranno a crescere.

• Via di somministrazione: deve essere il meno invasiva possibile ma efficace nel raggiungere in termini cinetici l'obbiettivo.
• Durata del trattamento: dipende da molteplici fattori. Per alcune patologie, il trattamento deve durare fino alla remissione dei sintomi (es. infiammazione).

In caso di malattie cronico-degenerative non si può smettere la terapia, poiché non andiamo ad agire sulla causa della patologia ma si cerca di limitarne le conseguenze. Ad esempio, nel diabete II non si può fare che continuare a correggere il sintomo della malattia, dato che la causa è a livello pancreatico e andrebbe sostituito l'intero organo.

Nel caso di terapia antibiotica si lavora direttamente sulla causa per cui non si tratta di farmaci sintomatici ma diretti all'eradicazione del batterio. La fase della guarigione batteriolo.