Chemioterapia

ANTIBIOTICI E ANTIBATTERICI

Queste due classi di farmaci si distinguono perché gli antibiotici sono prodotti da muffe e batteri, quindi di origine naturale, mentre gli antibatterici sono composti di sintesi.

ANTIBIOTICI

Sono composti di origine naturale che uccidono o impediscono la replicazione di batteri, sono selettivi per i microrganismi alle dosi terapeutiche rispetto che alle cellule di mammifero.

FARMACODINAMICA DI UN ANTIBIOTICO

L'attività di un farmaco può manifestare effetto batteriostatico o battericida su una popolazione batterica in modo:

• dipendente dalla concentrazione
• dipendente dal tempo di esposizione

Attività antibatterica dipendente dalla concentrazione: aminoglicosidi, fluorochinoloni

Attività antibatterica dipendente dal tempo di esposizione: β-lattamici, macrolidi, glicopeptidi e tetracicline

Batteriocidia dipendente dalla concentrazione per questi antibiotici è essenziale raggiungere elevate

concentrazioni nel sito di infezione per eradicare il patogeno (picco = > x MIC) → Batteriocidia tempo dipendente per questi antibiotici è essenziale mantenere per lungo tempo concentrazioni di antibiotici superiori alla MIC (tempo di contatto) Vantaggi di una singola somministrazione giornaliera di antibiotico: - compliance - tossicità ridotta - basso rischio emergenza resistenza - ne deriva una maggior efficacia clinica Un farmaco antibatterico può avere effetti: - diretti direttamente sul parassita - indiretti agiscono tramite effetti sull'organismo che ospita il parassita promuovendo la difesa organica, immunitaria, stimolando i processi reattivi. - altamente specifici: selettività verso un dato parassita (sieri e vaccini) - relativamente specifici: minore selettività verso un gruppo di parassiti (chemioterapici-antibiotici) - aspecifici: selettività nulla verso gran parte dei parassiti (disinfettanti, proteinoterapia) Un chemioterapico

antibatterico è un farmaco in grado di inibire in modo temporaneo o definitivo la crescita di una popolazione batterica. L'azione di un antibatterico a livello cellulare può essere distinta in due fenomeni:

1. ATTIVITÀ BATTERIOSTATICA: attività di inibizione temporanea della crescita delle cellule batteriche sensibili
2. ATTIVITÀ BATTERICIDA: attività di inibizione definitiva della crescita delle cellule batteriche sensibili

I farmaci batterici sono ulteriormente divisi in base alla velocità d'azione:

• Farmaci rapidamente battericidi o dose-dipendenti: per esempio aminoglicosidi e fluorochinolonici
• Farmaci battericidi lenti o tempo-dipendenti: per esempio betalattamici

Distinguiamo 3 classi di antibiotici:

1. ANTIBIOTICI CHE INTERFERISCONO CON LA SINTESI DEL PEPTIDOGLICANO
2. ANTIBIOTICI CHE INTERFERISCONO CON LA TRASCRIZIONE
3. ANTIBIOTICI CHE INTERFERISCONO CON LA SINTESI PROTEICA

ANTIBIOTICI CHE INTERFERISCONO CON LA SINTESI DEL

porta alla formazione del polimero reticolato del peptidoglicano nella parete cellulare. I β-lattamici sono una classe di antibiotici che agiscono inibendo un enzima chiamato transpeptidasi, che è coinvolto nella formazione dei legami tra i peptidi del peptidoglicano. Questo porta alla debolezza della parete cellulare batterica e alla sua rottura. La fosfomicina è un altro antibiotico che agisce inibendo un enzima chiamato enolpiruvil-transferasi, che è coinvolto nella sintesi del N-acetilglucosamina, uno dei precursori del peptidoglicano. Senza N-acetilglucosamina, la sintesi del peptidoglicano viene interrotta. La vancomicina e la teicoplanina sono antibiotici che agiscono legandosi al peptidoglicano e inibendo l'enzima transpeptidasi. Questo impedisce la formazione dei legami tra i peptidi del peptidoglicano e indebolisce la parete cellulare batterica. In conclusione, il peptidoglicano è un componente importante della parete cellulare batterica e la sua sintesi è bersaglio di diversi antibiotici. La comprensione di questi meccanismi può aiutare nello sviluppo di nuovi farmaci per combattere le infezioni batteriche.

Il processo consiste nel loro inserimento nella parete cellulare. Le fasi terminali del processo, consistenti nell'estensione delle singole unità strutturali in corti polimeri, nella formazione di legami crociati di transpeptidazione tra i vari polimeri lineari e nel loro inserimento nella parete cellulare in modo da consentire l'allungamento della parete o l'eventuale formazione di setti, sono catalizzate da una serie di enzimi che presentano la caratteristica di legare covalentemente la penicillina ed altri antibiotici β-lattamici e sono pertanto noti come proteine leganti la penicillina (PBP).

Appartengono a questa classe di farmaci a struttura β-lattamica: penicilline, cefalosporine, carbapenemi e monobattami.

I β-lattamici impediscono il legame tra i peptidi, che formano il legame crociato, e le catene laterali tetrapeptidiche. La sintesi della parete batterica è catalizzata da enzimi specifici (transpeptidasi, carbossipeptidasi, ecc.).

etc) che vengono chiamati Penicillin-Binding proteins (PBP), perché possono legarsi agli antibiotici β-lattamici con legame covalente. Ciascun antibiotico β-lattamico si lega di preferenza a determinate PBP. Ciascun batterio possiede un proprio patrimonio di PBP. Il tipo e la quantità di PBP presenti sono in grado di determinare la sensibilità o la resistenza di un dato batterio ad un particolare antibiotico β-lattamico. Gli antibiotici β-lattamici sono in grado di bloccare il legame di transpeptidazione tra le catene peptidiche laterali di molecole adiacenti di peptidoglicano. La transpeptidazione è importante perché formando legami crociati completa la parete e fornisce la forza necessaria per resistere alla lisi osmotica. Questo meccanismo è stato messo in relazione con l'analogia strutturale fra l'anello β-lattamico e il dimero D-alanina-D-alanina. Gli antibiotici β-lattamici si legherebbero, per

competizione con il dimeroD- alanina-D-alanina, al sito attivo dell'enzima transpeptidasi, inattivandolo e bloccando la reazione di traspeptidazione. L'evento finale dell'azione della penicillina è rappresentato dalla lisi batterica. La lisi cellulare non è solo la conseguenza del blocco della transpeptidazione, ma anche il risultato dell'attivazione di enzimi (autolisine) in grado di depolimerizzare il peptidoglicano. Due classi di autolisine sembrano essere responsabili dell'azione litica degli antibiotici beta-lattamici. Le amidasi scindono i legami tra tetrapeptidi ed il glicano (NAG-NAM), mentre le glicosidasi scindono i legami β1, 4-glicosidici tra le unità disaccaridiche.

Penicilline

La penicillina è un antibiotico isolato da muffe con azione inibitoria su proteine deputate alla sintesi del peptidoglicano (PBP) come la transpeptidasi che permette la formazione di legami crociati (ponti formati a 5 amminoacidi) tra le unità disaccaridiche.

le penicilline ad ampio spettro sono efficaci contro un'ampia gamma di batteri gram-positivi e gram-negativi. →Penicilline ad attività anti-pseudomonas3) Le ureidopenicilline (azlocillina, mezlocillina, piperacillina) e la ticarcillina sono attive anche contro Pseudomonas aeruginosa, un batterio notoriamente resistente agli antibiotici. →Penicilline ad attività anti-anaerobica4) L'acido clavulanico è un inibitore delle β-lattamasi che viene spesso combinato con amoxicillina per aumentarne lo spettro di azione contro batteri anaerobici.

esse sono eccellenti penicilline ad ampio spettro.→Penicilline ad ampio spettro e resistenti alla penicillinasi3) Le amido-peniciline (Mecillinam)→Penicilline antipseudomonas4) Tre tipi di penicilline sono state prodotte per agire contro Pseudomonas aeruginosa:carbossipenicilline (ticarcillina), le piperazin–penicilline e le ureidopenicilline.La serina attacca l’anello β-lattamico e ho acilazione.Questo meccanismo prevede l’interazione fra penicillina e transamidasi;i GRAM+ sono suscettibili a questo antibiotico.→Meccanismo di resistenza produzione di β-lattamasi da parte del microrganismo,enzimi che degradano gli anelli β-lattamici.Altri meccanismi di resistenza attuati dal microrganismo sono:- Produzione di PBP mutate non attaccabili da penicilline- Produzione di porine mutate che eliminano penicilline- Carrier che trasportano attivamente penicilline all’internoLe penicilline, spesso in combinazione con altri antibiotici, restano

Di fondamentale importanza nella chemioterapia antibatterica, ma possono essere distrutte dalle amidasi e β-lattamasi batteriche. Questo evento è alla base dei principali tipi di resistenza agli antibiotici. Si somministrano per via orale o, in molte infezioni gravi, per via endovenosa (molto dolorosa). Sono ben tollerate ma possono dare problemi di allergia. →Penicilline + β-lattamasi penicilline inattive. Alcuni tipi di penicilline resistono alle β-lattamasi. Penicilline con atomo protonato sono idrofile e adatte a curare infezioni GRAM- perché attraversano le acquaporine (ampicillina). Utilizzate anche con farmaci gastroresistenti. Vengono utilizzate contro i microrganismi sensibili, quali: meningiti batteriche, infezioni ossee e articolari, infezioni della pelle e dei tessuti molli, faringiti, otite media, bronchiti, polmoniti, infezioni delle vie urinarie, gonorrea, ecc. → Alcuni esempi di penicilline: benzilpenicillina, flucloxacillina, amoxicillina.

(spesso in associazione con acido clavulanico), ticarcillina, piperacillina.

Meccanismo d'azione

Tutti gli antibiotici β-lattamici interferiscono con la sintesi del peptidoglicano della parete cellulare batterica. In seguito all'interazione con le proteine che legano le penicilline presenti nei batteri, essi inibiscono l'enzima di transpeptidazione che forma i legami crociati tra le catene peptidiche laterali attaccate alla struttura portante del peptidoglicano. L'evento battericida finale consiste nell'inattivazione di un inibitore degli enzimi autolitici presenti nella parete cellulare; questo causa la lisi del batterio.

Aspetti farmacocinetici

L'assorbimento delle penicilline per via orale varia in base alla stabilità in ambiente acido e al grado di adsorbimento al cibo dell'intestino. Raggiungono bene tutti i fluidi corporei, con un'ampia distribuzione. Non essendo liposolubili, non penetrano la barriera ematoencefalica. La maggior

Parte delle penic