Chemioterapia

Chemioterapia

- Principi generali della chemioterapia

- Chemioterapia delle infezioni batteriche: considerazioni generali

- Farmacoresistenza

- Antisettici e germicidi

- Sulfamidici e trimetoprim: sulfoni; aminoglucosidi; tetracicline e amfenicoli; macrolidi, sinergistine e lincosamidi;

ossazolidinoni; mupirocina; acido fusidico; penicilline e cefalosporine; glicopeptidi; fosfomicina; bacitracina; chinoloni;

novobiocina; polimixine; nitrofurani: farmaci usati nel trattamento della tubercolosi e della lebbra.

- Nuove prospettive di terapia antibiotica

- Chemioterapia delle infezioni da funghi e farmaci antimicotici

- Chemioterapia delle infezioni virali e farmaci antivirali

- Chemioterapia dell'AIDS

- Chemioterapia delle malattie neoplastiche; terapia antiangiogenetica e nuove prospettive di terapia dei tumori

Gli agenti chemioterapici sono sostanze chimiche sviluppate per esercitare effetti tossici verso gli agenti patogeni ed essere prive di

effetti lesivi nei confronti dell’organismo ospite.

I farmaci ANTINFETTIVI sono farmaci capaci di uccidere un agente infettivo o di inibirne la propagazione.

Distinguiamo:

- ANTIBIOTICI

- ANTIBATTERICI

- ANTIFUNGINI

- ANTIMICOBATTERICI

- ANTIVIRALI

Ciascuna di queste classi di farmaci ha azione su diversi tipi di microrganismi e agirà seguendo diversi meccanismi d’azione.

ANTIBIOTICI E ANTIBATTERICI

Queste due classi di farmaci si distinguono perché gli antibiotici sono prodotti da muffe e batteri, quindi di origine naturale, mentre gli

antibatterici sono composti di sintesi.

ANTIBIOTICI

Sono composti di origine naturale che uccidono o impediscono la replicazione di batteri, sono selettivi per i microrganismi alle dosi

terapeutiche rispetto che alle cellule di mammifero.

FARMACODINAMICA DI UN ANTIBIOTICO

L’attività di un farmaco può manifestare effetto batteriostatico o battericida su una popolazione batterica in modo:

- dipendente dalla concentrazione

- dipendente dal tempo di esposizione

→ Attività antibatterica dipendente dalla concentrazione: aminoglicosidi, fluorochinoloni

→ Attività antibatterica dipendente dal tempo di esposizione: β-lattamici, macrolidi, glicopeptidi e tetracicline

→

Batteriocidia dipendente dalla concentrazione per questi antibiotici è essenziale raggiungere elevate concentrazioni nel sito di

infezione per eradicare il patogeno (picco = > x MIC)

→

Batteriocidia tempo dipendente per questi antibiotici è essenziale mantenere per lungo tempo concentrazioni di antibiotici superiori

alla MIC (tempo di contatto)

Vantaggi di una singola somministrazione giornaliera di antibiotico:

- compliance

- tossicità ridotta

- basso rischio emergenza resistenza

- ne deriva una maggior efficacia clinica

Un farmaco antibatterico può avere effetti:

- diretti direttamente sul parassita

- indiretti agiscono tramite effetti sull’organismo che ospita il parassita promuovendo la difesa organica, immunitaria, stimolando i

processi reattivi.

- altamente specifici: selettività verso un dato parassita (sieri e vaccini)

- relativamente specifici: minore selettività verso un gruppo di parassiti (chemioterapici-antibiotici)

- aspecifici: selettività nulla verso gran parte dei parassiti (disinfettanti, proteinoterapia)

Un chemioterapico antibatterico è un farmaco in grado di inibire in modo temporaneo o definitivo la crescita di una popolaione

batterico. L’azione di un antibatterico a livello cellulare può essere distinta in due fenomeni:

1) ATTIVITÀ BATTERIOSTATICA: attività di inibizione temporanea della crescita delle cellule batteriche sensibili

2) ATTIVITÀ BATTERICIDA: attività di inibizione definitiva della crescita delle cellule batteriche sensibili

I farmaci batterici sono ulteriormente divisi in base alla velocità d’azione;

Farmaci rapidamente battericidi o dose-dipendenti: per esempio aminoglicosidi e fluorochinolonici

Farmaci battericidi lenti o tempo-dipendenti: per esempio betalattamici

Distinguiamo 3 classi di antibiotici:

1) ANTIBIOTICI CHE INTERFERISCONO CON LA SINTESI DEL PEPTIDOGLICANO

2) ANTIBIOTICI CHE INTERFERISCONO CON LA TRASCRIZIONE

3) ANTIBIOTICI CHE INTERFERISCONO CON LA SINTESI PROTEICA

ANTIBIOTICI CHE INTERFERISCONO CON LA SINTESI DEL PEPTIDOGLICANO

Il peptidoglicano è un polimero reticolato presente nella parete cellulare dei batteri (i batteri sono procarioti, ossia cellule senza nucleo).

All’interno della parete cellulare del peptidoglicano è presente la membrana plasmatica, costituita da un doppio strato di proteine e

lipidi. Nei batteri GRAM- questo involucro è costituito da un singolo strato, ma nei batteri GRAM+ può essere costituito da più di 40

strati di peptidoglicano.

Conosciamo diverse classi di farmaci che interferiscono con la sintesi del peptidoglicano:

A. β-lattamici

B. Fosfomicina

C. Vancomicina e Teicoplanina

Struttura del peptidoglicano:

La sintesi del peptidoglicano implica tre tappe:

- La prima, citoplasmatica, determina l’inizio della sintesi dei suoi precursori N-acetilglucosamina (NAG) e acido muramico.

- La seconda porta al completamento della sintesi di queste due molecole durante il loro trasporto attraverso la membrana

citoplasmatica.

- La terza consiste nel loro inserimento nella parete cellulare. Le fasi terminali del processo, consistenti nell’estensione delle singole

unità strutturali in corti polimeri, nella formazione di legami crociati di transpeptidazione tra i vari polimeri lineari e nel loro

inserimento nella parete cellulare in modo da consentire l’allungamento della parete o l’eventuale formazione di setti, sono

catalizzate da una serie di enzimi che presentano la caratteristica di legare covalentemente la penicillina ed altri antibiotici ß-lattamici

e sono pertanto noti come proteine leganti la penicillina (PBP).

β-lattamici

A) Appartengono a questa classe di farmaci a struttura β-lattamica: penicilline, cefalosporine, carbapenemi e monobattami.

I β-lattamici impediscono il legame tra i peptidi, che formano il legame crociato, e le catene laterali tetrapeptidiche.

La sintesi della parete batterica è catalizzata da enzimi specifici

(transpeptidasi, carbossipeptidasi, etc) che vengono chiamati Penicillin

Binding proteins (PBP), perché possono legarsi agli antibiotici β-lattamici

con legame covalente.

Ciascuno antibiotico β-lattamico si lega di preferenza a determinate

PBP. Ciascun batterio possiede un proprio patrimonio di PBP. Il tipo e la

quantità di PBP presenti sono in grado di determinare la sensibilità o la

resistenza di un dato batterio ad un particolare antibiotico β-lattamico.

Gli antibiotici β-lattamici sono in grado di bloccare il legame di

transpeptidazione tra le catene peptidiche laterali di molecole adiacenti

di peptidoglicano. La transpeptidazione è importante perché formando

legami crociati completa la parete e gli fornisce la forza necessaria per

resistere alla lisi osmotica.

Questo meccanismo è stato messo in relazione con l’analogia strutturale

fra l’anello β-lattamico e il dimero D-alanina-D-alanina.

Gli antibiotici β-lattamici si legherebbero, per competizione con il dimero

D- alanina-D-alanina, al sito attivo dell’enzima transpeptidasi,

inattivandolo e bloccando la reazione di traspeptidazione.

L’evento finale dell’azione della penicillina è rappresentato dalla lisi batterica. La lisi cellulare non è solo la conseguenza del blocco

della transpeptidazione, ma anche il risultato dell’attivazione di enzimi (autolisine) in grado di depolimerizzare il peptidoglicano. Due

classi di autolisine sembrano essere responsabili dell’azione litica degli antibiotici beta-lattamici. Le amidasi scindono i legami tra

tetrapeptidi ed il glicano (NAG-NAM), mentre le glicosidasi scindono i legami β1, 4-glicosidici tra le unità disaccaridiche.

Penicilline

La penicillina è un antibiotico isolato da muffe con azione inibitoria su proteine deputate alla sintesi del peptidoglicano (PBP) come

la transpeptidasi che permette la formazione di legami crociati (ponti formati a 5 amminoacidi) tra le catene peptidiche laterali

attaccate alla struttura portante del peptidoglicano. L’evento battericida finale consiste nell’inattivazione di un inibitore degli enzimi

autolitici presenti nella parete cellulare; questo causa la lisi del batterio.

Ci sono 4 tipi di penicilline semisintetiche:

→

Penicilline resistenti alla penicillinasi

1) La meticillina, e le isossazolil-penicilline (oxacillina, cloxacillina, dicloxacillina e

flucloxacillina). La presenza di un voluminoso radicale vicino all’anello β-lattamico rende questi antibiotici resistente alle β-

lattamasi. →

Penicilline ad ampio spettro

2) Le aminopenicilline (ampicillina, amoxicillina), le carbossipenicilline (carbenicillina, carindacillina,

carfecillina, ticarcillina), le ureidopenicilline (azlocillina, mezlocillina, piperacillina), le sulfossipenicilline (sulbenicilina, suncillina).

L’aminogruppo di questi antibiotici permette facilmente l’attraversamento della membrana esterna dei batteri gram-negativi.

Pertanto, esse sono eccellenti penicilline ad ampio spettro.

→

Penicilline ad ampio spettro e resistenti alla penicillinasi

3) Le amido-peniciline (Mecillinam)

→

Penicilline antipseudomonas

4) Tre tipi di penicilline sono state prodotte per agire contro Pseudomonas aeruginosa:

carbossipenicilline (ticarcillina), le piperazin–penicilline e le ureidopenicilline.

La serina attacca l’anello β-lattamico e ho acilazione.

Questo meccanismo prevede l’interazione fra penicillina e transamidasi;

i GRAM+ sono suscettibili a questo antibiotico.

→

Meccanismo di resistenza produzione di β-lattamasi da parte del microrganismo,

enzimi che degradano gli anelli β-lattamici.

Altri meccanismi di resistenza attuati dal microrganismo sono:

- Produzione di PBP mutate non attaccabili da penicilline

- Produzione di porine mutate che eliminano penicilline

- Carrier che trasportano attivamente penicilline all’interno

Le penicilline, spesso in combinazione con altri antibiotici, restano di fondamentale importanza nella chemioterapia antibatterica,

ma possono essere distrutte dalle amidasi e β-lattamasi batteriche. Questo evento è alla base dei principali tipi di resistenza agli

antibiotici.

Si somministrano per via orale o, in molte infezioni gravi, per via endovenosa (molto dolorosa). Sono bel tollerate ma possono dare

problemi di allergia. →

Penicilline + β-lattamasi penicilline inattive

Alcuni tipi di penicilline resistono alle β-lattamasi.

Penicilline con atomo protonato sono idrofile e adatte a curare infezioni GRAM- perché attraversano le acquaporine (ampicillina).

Utilizzate anche con farmaci gastroresistenti.

Vengono utilizzate contro i microrganismi sensibili, quali: meningiti batteriche, infezioni ossee e articolari, infezioni della pelle e dei

tessuti molli, faringiti, otite media, bronchiti, polmoniti, infezioni delle vie urinarie, gonorrea, ecc.

→ Alcuni esempi di penicilline: benzilpenicillina, flucloxacillina, amoxicillina (spesso in associazione con acido clavulanico),

ticarcillina, piperacillina.

Meccanismo d’azione

Tutti gli antibiotici β-lattamici interferiscono con la sintesi del peptidoglicano della parete cellulare batterica. In seguito

all’interazione con le proteine che legano le penicilline presenti nei batteri, essi inibiscono l’enzima di transpeptidazione che forma i

legami crociati tra le catene peptidiche laterali attaccate alla struttura portante del peptidoglicano.

L’evento battericida finale consiste nell’inattivazione di un inibitore degli enzimi autolitici presenti nella parete cellulare; questo

causa la lisi del batterio.

Aspetti farmacocinetici

L’assorbimento delle penicilline per via orale varia in base alla stabilità in ambiente acido e al grado di adsorbimento al cibo

dell’intestino. Raggiungono bene tutti i fluidi corporei, con un’ampia distribuzione.

Non essendo liposolubili, non penetrano la barriera ematoencefalica.

La maggior parte delle penicilline viene eliminata abbastanza rapidamente, soprattutto attraverso il rene, il 90% per secrezione

tubulare.

L’emivita plasmatica relativamente breve rappresenta un potenziale problema per l’utilizzo clinico di alcune penicilline; in questi casi

il farmaco viene somministrato in modo da dare una esposizione intermittente.

Effetti indesiderati

Le penicilline sono relativamente prive di effetti tossici diretti (anche se alcune volte, se somministrate per via intratecale, danno

effetto convulsivante). I principali effetti indesiderati sono derivati dalle reazioni di ipersensibilità causate dai prodotti di

degradazione delle penicilline, che possono combinarsi con le proteine dell’organismo ospite e acquisire antigenicità.

Tra i più frequenti ci sono i rash cutanei e la febbre; molto più grave e più raro è lo shock anafilattico acuto.

Se somministrate per via orale, le penicilline ad ampio spettro alterano la flora batterica intestinale. Questo può causare disturbi

gastrointestinali e, in alcuni casi, si può verificare una sovrainfezione che può provocare colite pseudomembranosa.

→ Amoxicillina

Indicazioni: infezioni respiratorie streptococciche e da Haemophilus I. (faringiti, otiti, polmoniti), infezioni urinarie Infezioni da

proteus mirabilis, gonorrea, infezione da Helicobacter pylori (in associazione con Claritromicina e Lansopropazolo)

Tossicità: reazioni cutanee, dolori addominali, nausea, vomito, diarrea, colite pseudomembranosa, reazioni allergiche, neutropenia,

trombocitopenia.

Inibitori β-lattamasi

Associati a penicilline, gli inibitori delle penicillasi o β-lattamasi inattivano gli enzimi deputati alla degradazione dei β-lattamici.

→ Acido clavulanico: utilizzato nei fenomeni di resistenza batterica. Vi è formazione di un legame irreversibile fra inibitori delle

β-lattamasi e β-lattamasi. È usato spesso in associazione con amoxicillina e ticarcillina.

→ Sulbactam, Tazobactam

Cefalosporine

Introdotte circa nel 1950 e utilizzate per alcuni vantaggi:

- spettro più ampio che includeva alcuni GRAM-

- non sono substrato della penicillasi

- stabilità a pH acido per la presenza di una anello a 6 termini meno tensionato

→ Cefalosporina C, precursore di: cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxone, cefotaxima, cefadroxil

→

1) Cefalosporine di prima generazione Costituiscono le prime cefalosporine prodotte ed hanno uno spettro d’azione ristretto ai

Gram-positivi e sono sensibili alle β-lattamasi..

→

2) Cefalosporine di seconda generazione Esse sono più efficaci contro i batteri gram-negativi e la loro efficacia contro i batteri

gram-positivi è comparabile pressappoco a quella delle cefalosporine di prima generazione.

→

3) Cefalosporine di terza generazione Le cefalosporine di terza generazione hanno uno spettro d’azione esteso ai Gram-

negativi e sono notevolmente resistenti all’azione delle β-lattamasi a causa dei loro gruppi R ampi e del tutto particolari.

Con l’aggiunta di diverse catene laterali al nucleo base della cefalosporina C sono state ottenute delle cefalosporine semisintetiche

ad ampio spettro. Questi farmaci sono idrosolubili e relativamente stabili in ambiente acido. La suscettibilità alle β-lattamasi è

variabile tra le diverse cefalosporine.

La resistenza a questo gruppo di farmaci è aumentata a causa di β-lattamasi codificate da plasmide o da cromosoma. Queste

ultime sono presenti in quasi tutti i batteri GRAM - e idrolizzano più attivamente le cefalosporine che le penicilline. In molti

microrganismi, una singola mutazione può dare un’alta produzione costitutiva di questo enzima. La resistenza può anche verificarsi

in seguito ad alcune alterazioni delle proteine della membrana esterna o a mutazioni delle proteine del sito di legame.

Con l’introduzione in commercio si verificarono formazioni di ceppi resistenti per produzione di cefalosporinasi.

Ad oggi esistono 4 generazioni di cefalosporine che differiscono internamente per le proprietà farmacocinetiche e

farmacodinamiche, e fra loro per la selettività su diversi GRAM+/GRAM- o la resistenza a cefalosporinasi differenti.

Ci sono ceppi resistenti anche a cefalosporine di terza e quarta generazione.

Aspetti farmacocinetici

Hanno lo stesso meccanismo d’azione delle penicilline.

Alcune possono essere somministrate per via orale, ma la maggior parte sono somministrate per via parenterale, intramuscolare

(che può essere dolorosa) o endovenosa. Dopo l’assorbimento, si distribuiscono diffusamente nell’organismo e alcune attraversano

la BEE. L’escrezione avviene prevalentemente per via renale, tramite secrezione tubulare, ma il 40% viene eliminato nella bile.

Effetti indesiderati

Possono manifestarsi reazioni di ipersensibilità, e si può osservare una sensibilità crociata; circa il 10% degli individui sensibili alla

penicillina potrebbe manifestare reazioni allergiche alle cefalosporine. Ci sono stati anche casi di nefrotossicità e di intolleranza

all’alcool. La diarrea è un effetto indesiderato comune.

Carbapenemi

→ imipenem (in associazione con cilastatina), meropenem, ertapenem

NB: ampio spettro di attività e resistenti alle β-lattamasi

Da come si capisce dal nome, troviamo un ciclo. Hanno proprietà anfotere. Il precursore è la tienamicina.

Spettro di azione molto più ampio (attivo contro GRAM + e -, aerobi e anaerobi), veloce metabolizzazione da enzimi intestinali che

ne prevede l’utilizzo endovena. La maggior parte dei carbapenemi non è attiva se somministrata per via orale.

Inoltre più resistente a penicillasi e cefalosporinasi nonostante si siano sviluppati fenomeni di resistenza con carbapenamasi.

La resistenza all’imipenem era infatti bassa, ma sta aumentando in quanto alcuni microrganismi possiedono ora geni cromos