Chemioterapia

Chemioterapia

Studio dei farmaci che agiscono su tutte quelle patologie indotte da batteri, virus, micoplasmi, miceti o contro le patologie proliferative o infezioni protozoarie.

Principi generali

La nascita della terapia antibatterica storicamente viene attribuita ad Alexander Fleming. Lui fu il primo a mettere in atto una strategia basata sul concetto di antibiosi mentre la lotta ai patogeni di origine batterica era in atto già da tempi precedenti (1800 in poi). Il primo passo in avanti significativo per la lotta contro le malattie infettive fu quello che portò avanti, intorno al 1850, l’ospedale di Vienna per la disinfezione dei reparti di maternità. Di fatto prima dell’avvio di questa routine, la mortalità a causa di febbri puerperali (infezioni di origine batterica che si sviluppavano più facilmente negli ambienti non disinfettati) era elevatissima.

Paul Ehrlich è uno dei principali scienziati pionieri in questa branca di ricerca. Al centro dei suoi primi studi ci fu la volontà di capire cosa fosse in biologia il concetto di specificità con riferimento ai fenomeni di natura immunologica che determinano la assoluta specificità degli anticorpi per le frazioni antigeniche verso le quali si sono sviluppati. Ehrlich traspose poi la sua attenzione sui batteri con la teoria del proiettile magico: è possibile indirizzare un proiettile verso i microrganismi che entrano nel nostro corpo e fungono quindi da bersaglio, senza interagire con l’organismo ospite?

Paul Ehrlich sviluppò anche i primi farmaci antibatterici servendosi delle nuove conoscenze del tempo riguardo coloranti selettivi di alcune specie batteriche, lasciando immacolate altre cellule, tra cui anche quelle degli organismi viventi superiori. Queste sostanze erano i cosiddetti mordenti biologici, uno tra tutti è il colorante di Gram in grado di mordenzare la parete cellulare batterica dei Gram+ ma non quella dei Gram-, molto più complessa. Oltre a questi si scoprirono anche i coloranti azoici che potevano riconoscere e legarsi alla struttura di alcuni batteri: l’intuizione di Ehrlich fu quella di sfruttarli come carrier per veicolare in prossimità o all’interno del batterio dell’arsenico (sostanza di nota tossicità). Da queste esperienze nacquero il Prontosil Rosso e il Salvarsan, primi farmaci chemioterapici antibatterici.

• Chemioterapia: terapia contro patogeni microrganismi con sostanza di sintesi inesistenti in natura.
• Antibiotico terapia: terapia contro i patogeni microrganismi con sostanze di derivazione naturale ad azione selettiva, senza includere l’essere umano.

Prontosil Rosso e Salvarsan non erano molto sicuri, di fatto quando l’arsenico veniva idrolizzato e si trovava libero di circolare nell’organismo dava origine a tutti gli effetti collaterali tossici conosciuti, inoltre non erano attivi tanto contro i batteri quanto contro alcune forme di tripanosomi che erano infezioni sviluppatesi in colonie europee in Africa. Trovarono dunque un impiego di nicchia in persone afflitte da tali patologie di origine tropicale (febbre coloniale). L’idea comunque spinse la ricerca a muoversi in tale direzione e i laboratori della Bayer continuarono gli studi sui coloranti insieme a Domagk, allievo di Ehrlich. Domagk scoprì che la tossicità dei coloranti azoici derivava dalla loro idrolisi in ambiente biologico con formazione di solfonammide all’interno delle colture batteriche e vera responsabile della tossicità selettiva verso i batteri. Intorno agli anni ’20, a seguito di questi studi, nacquero i sulfamidici che rivoluzionarono il concetto delle infezioni batteriche: primo strumento selettivo per curarle. Sono farmaci molto più sicuri degli arsenicali, tuttavia non sono attivi contro tutti i patogeni batterici e nemmeno in alcuni contesti infettivi nei quali si assisteva alla suppurazione delle infezioni (sviluppo di secrezioni purulente), in cui perdono completamente attività. Impossibilità quindi di usarli in infezioni da ferite o traumi.

Alexander Fleming scoprì nei suoi laboratori a Londra la capacità delle muffe di uccidere i suoi campioni batterici e impedirne la crescita nel territorio circostante tramite la secrezione di particolari sostanze. Il meccanismo d’azione era molto differente rispetto agli arsenicali e ai sulfamidici, era un processo del tutto naturale e non casuale ma dovuto a un fenomeno evolutivo detto antibiosi: difesa di un organismo e della sua nicchia biologica da competitori selezionando sostanze tossiche per il destinatario. La penicillina era adatta a curare infezioni purulente. Dopo Fleming iniziarono altre conquiste in ambito di antibiotici perché si iniziò a testare la nocività di specie batteriche verso altre in virtù dell’antibiosi. Florey e Chain sono due studiosi che si occuparono degli aspetti industriali della produzione di antibiotici, a loro si deve la codifica delle strategie di utilizzo di bioreattori per la produzione di sostanze ad uso umano.

Glossario

• Infezione: proliferazione con implicazione patologica di un microrganismo all’interno dell’organismo ospite.
• Infestioni: causate da protozoi, o comunque organismi maggiori di procarioti, senza considerare i funghi.
• Resistenza: capacità dei patogeni di sviluppare una indifferenza completa nei confronti dell’antibiotico sia naturali, sia di sintesi, che perde di attività. Concetto opposto all’antibiosi.
• Diagnosi: gesto clinico che porta il medico a individuare la causa delle malattie infettive o proliferative quindi trattarle di conseguenza. È un passaggio fondamentale per selezionare il trattamento esatto grazie all’individuazione specifica del patogeno o del tipo cellulare mutato responsabile della neoplasia. Queste indagini possono essere estese a livello molecolare quindi non solo individuare il ceppo di appartenenza del patogeno ma anche chiarire aspetti peculiari (es. presenza di particolari enzimi inattivanti gli antibiotici codificati da specifiche frequenze di geni).
• Terapia: accoppiamento di un agente in grado di eradicare la patologia individuata. Si intende qualunque manovra atta a riportare l’individuo in una condizione di salute. La terapia può essere classificata in farmaci sintomatici o non eziotropici: non possono eradicare la causa della patologia perché insita nel paziente ma che ne correggono lo sviluppo e ne prevengono i sintomi in modo tale che la malattia non si sviluppi nella forma acuta. A differenza di questi farmaci, tutti gli antibiotici e chemioterapici sono farmaci che si definiscono causativi o eziotropici (colpiscono direttamente il motivo stesso della patologia).
• Concentrazione: si riconosce un rapporto dose-risposta nel trattamento antibatterico.
• Associazione: antibiotici e chemioterapici possono essere co-somministrati con effetto additivo, sinergico e sommatorio.

Interazioni tra farmaci

• Interazioni positive: utili dal punto di vista dell’efficacia terapeutica.
• Sommazione: i due farmaci agiscono su bersagli diversi e gli effetti si sommano.
• Additivo: i due farmaci agiscono sullo stesso bersaglio e l’effetto che si registra è la somma dei due.
• Sinergismo: un farmaco viene potenziato dalla presenza di un altro farmaco che potrebbe essere anche inattivo in quella determinata patologia.
• Fisiologico: i due farmaci attivano meccanismi fisiologici diversi e opposti tra loro (es. stimolazione simpatico e parasimpatico contemporaneamente). Non si hanno effetti prevedibili, in genere si hanno sempre effetti collaterali e nessun beneficio.
• Farmacologico: due farmaci che competono per uno stesso sito di legame ed evocano effetti opposti.
• Biochimico: un farmaco promuove una biotrasformazione o decadimento di un altro farmaco somministrato, riducendone la quantità nel sito d’azione. Es. induzione di enzimi metabolizzanti.
• Chimico: somministrazione di due farmaci che si inattivano tra loro, la degradazione in questo caso non è legata alla promozione di reazioni biochimiche endogene ma è un farmaco il diretto responsabile.
• Biologico: proprio dei farmaci antibatterici.

Un farmaco antibatterico può avere effetti:

• Diretti: direttamente sul parassita (previsti da Ehrlich).
• Indiretti: agiscono tramite effetti sull’organismo che ospita il parassita promuovendo la difesa organica, immunitaria, stimolando i processi reattivi.
• Altamente specifici: selettività verso un dato parassita (sieri e vaccini). I vaccini evocano nell’organismo ospite effetti indiretti che consistono nella costruzione di un patrimonio anticorpale in grado di riconoscere in futuro l’antigene batterico, oppure si può utilizzare un siero convalescente, presenta comunque vari rischi e problematiche di ripetibilità, meglio utilizzare un distillato dei sieri, quindi cercare gli anticorpi nel paziente, separarli e somministrarli poi purificati (anticorpi neutralizzanti).
• Relativamente specifici: minore selettività verso un gruppo di parassiti (chemioterapici-antibiotici), es. contro Gram+ o Gram-.
• Aspecifici: selettività nulla verso gran parte dei parassiti (disinfettanti, proteinoterapia), è il caso dei disinfettanti.

Tutti questi agenti sono in grado di agire sui parassiti (microrganismo patogeno):

• Uccidendoli: parassiticidi (battericidi o zoocidi); effetto diretto sul patogeno.
• Inibendo la loro riproduzione, il metabolismo, la patogenicità.
• Interferendo con alcune funzioni vitali facendoli così diventare facile preda delle difese organiche (parassitostatici-batteriostatici-parassitofughi), anche in funzione della dose.

Tali effetti danno luogo a effetti generali se i farmaci vengono somministrati a livello sistemico (antibiotici e chemioterapici); quando somministrati sotto forma di polvere, pomata o lozione (antibiotici, chemioterapici ma anche disinfettanti es. tintura di iodio sulla cute). Possono anche essere somministrati nell’ambiente per avere un effetto preventivo di cui beneficerà indirettamente anche l’uomo e le altre specie viventi (tipico effetto di disinfettanti e sterilizzanti).

Caratteristiche degli antibiotici

Antibiotico sistemico

• Essere assorbito (scelta della via di somministrazione più adeguata).
• Non avere azione tossica sull'organismo umano od averla in modo del tutto trascurabile (selettività, il disinfettante ha attività aspecifica).
• Massima attività contro il parassita.
• Capacità di non essere disattivati o distrutti dai liquidi organici.
• Non dare possibilmente fenomeni di farmaco-resistenza (incongrue posologie).
• Permettere che si raggiunga facilmente nel sangue le concentrazioni ottimali e che questa si mantenga per fare in modo che l’azione antiparassitaria si esplichi a sufficienza.

Antibiotico locale

• Essere il più possibile attivo contro parassiti.
• Non esplicare azioni di contatto sugli epiteli e tessuti (irritanti, caustiche, necrotiche) ma può avere effetti tossici sistemici perché l’uso dell’antibiotico locale non prevede il raggiungimento della fase sistemica.
• Non essere assorbito o essere pochissimo assorbito; non essere volatile; esplicare a lungo la propria azione; non essere tossico.

Esempio classico sono la classe di antibiotici aminoglicosidi, tipica la gentamicina spesso associata al cortisone. Questa è un antibiotico tossico perché anche somministrazioni ripetute per pochi giorni può essere causa di importante nefrotossicità e ototossicità, se usata a livello locale si perdono queste caratteristiche per le dosi minori e lo scarso assorbimento attraverso la via cutanea. Il vantaggio della gentamicina ad uso topico è la sua dermocompatibilità e non irritabilità delle mucose.

Punto d’attacco

Si intende il sito su cui agiscono i farmaci.

• Parete cellulare batterica.
• Membrana cellulare lipoproteica quando questa ha differenze sostanziali dalle membrane dell’ospite.
• Ribosomi e metabolismo acidi nucleici, diversi da quelli eucarioti.
• Ricambio-metabolismo intermedio.

Un chemioterapico antibatterico è un farmaco in grado di inibire in modo temporaneo (batteriostatici) o definitivo (battericidi) la crescita di una popolazione batterica. I farmaci battericidi sono ulteriormente suddivisi in due classi in base alla velocità d’azione:

• Rapidamente battericidi o dose-dipendenti (aminoglicosidi o fluorochinolonici): si producono alterazioni nel batterio in tempi veloci immediatamente traducibili in un effetto tossico.
• Battericidi lenti o tempo-dipendenti (betalattamici): diventa importante mantenere la costanza nel tempo di concentrazione.

Un altro concetto importante da introdurre nell’ambito dei farmaci antibatterici è quello dello spettro d’azione. I batteri hanno sicuramente alcune caratteristiche comuni ma altre sono profondamente diverse, un esempio è quella tra Gram+ e Gram- e micobatteri, aerobiotici o anaerobiotici. Ciò rispecchia una differenza di efficacia tra i vari farmaci antibiotici che saranno ad ampio, intermedio e stretto spettro.

Scegliere la terapia antibiotica

Quando si sceglie la terapia antibiotica è necessario prendere in considerazione:

1. Fattori batterici: identità del patogeno quindi sensibilità al farmaco.
2. Fattori dell’ospite: via di somministrazione, allergie, funzionalità degli organi coinvolti nella farmacocinetica, presenza di altre malattie (es. aminoglicosidi in presenza di problematiche renali) o altre terapie. Importante conoscere anche la funzionalità del sistema immunitario, se questo infatti è depresso per cause iatrogene (indotta da altri trattamenti), acquisita o congenita, il paziente non può essere trattato con batteriostatici ma solo battericidi.
3. Fattori dell’ospite: attività sul patogeno, capacità di raggiungere il sito d’infezione, interazione con altri farmaci, vie di somministrazione disponibile, farmacocinetica e frequenza del dosaggio, gusto del farmaco e costo.

Antibiogramma: si preleva un campione proveniente dal tessuto infetto (urine, espettorato) e i batteri vengono fatti proliferare su un terreno di agar. Si fa poi un esame colturale su un terreno già imbevuto di antibiotici noti e si verifica quali sono gli antibiotici su cui il batterio non si sviluppa, quello è il farmaco più efficace. Il vantaggio è quello di poter avere un effetto terapeutico più marcato, duraturo e stabile quindi una maggiore efficacia evitando di somministrare farmaci non funzionanti che possono dar luogo a fenomeni recidivi o di resistenza batterica.

Modalità di somministrazione di un antibatterico

Il dosaggio dell’antibiotico deve essere deciso in maniera tale che si somministri la dose piena, mai dosi intermedie: se stanno sotto la dose minima inibente (concentrazione più bassa alla quale si verifica un fenomeno batteriostatico o battericida), non si ha alcun effetto sul batterio e si rischia solo lo sviluppo della resistenza. Bisogna comunque individuare la modalità di somministrazione migliore per raggiungere la zona infettiva (un vantaggio è l’alterazione della permeabilità vascolare con modificazioni della biodisponibilità del farmaco stesso, es. penicilline fortemente idrosolubili che riescono ad attraversare ma BEE in caso di meningiti). Importante è anche la durata del trattamento che deve garantire la guarigione non solo clinica ma anche batteriologica del paziente. La durata varia notevolmente da giorni a mesi (ciclo vitale lentissimo del batterio che si organizza in modo diverso durante le fasi della malattia, come in caso di malattie tubercolari o si nasconde in siti difficilmente raggiungibili, es. malattie reumatiche in cui il batterio si insinua nelle cavità articolari).

N.B. se possibile, in caso di patologie importanti è bene continuare la terapia fino a negativizzazione del reperto colturale.

Criteri di scelta dei chemioterapici riguardo alla patologia infettiva

• Determinare sede, estensione e gravità infezione.
• Raccogliere, se possibile, campioni per l'esame microbiologico e attuare la terapia conseguente.
• Se non è possibile raccogliere campioni per l'esame microbiologico somministrare un chemioterapico a largo spettro basandosi su dati epidemiologici e sulla esperienza clinica. Una volta individuato il patogeno, si confrontano i dati di laboratori con le proprie osservazioni cliniche e si valuta se continuare la terapia scelta oppure se è meglio usare un farmaco specifico per non interagire con altri batteri innocui presenti nell’organismo (microbiota cutaneo, orale, polmonare, intestinale).

Riguardo al farmaco

• Sede dell'infezione: assicurarsi che il farmaco raggiunga concentrazioni utili.
• Tossicità: a parità di attività, usare il meno tossico, in riferimento anche alla situazione clinica del paziente.
• Monoterapia o associazione: usare l'associazione solo quando è necessaria una copertura massima.
• Interazione o incompatibilità.
• Costo.

Associazioni tra farmaci antibatterici

Associazioni utilizzate per ottenere un effetto sinergico:

• L'aumento della capacità di penetrazione all'interno dei batteri degli aminoglicosidi con le betalattamine e con la vancomicina, in seguito all'aumento della permeabilità della parete batterica, che viene danneggiata. Ad esempio Penicillina + streptomicina e, in generale, betalattamina + aminoglicoside. In questo modo riesco ad agevolare l’azione di antibiotici che agiscono intracellularmente.
• L'inibizione dell’attività di mutanti resistenti o recrudescenza batterica.
• Doppio attacco di uno stesso sito batterico a due livelli successivi (inibizione sequenziale). Trimethoprim o pirimetamina + sulfamidico (associazione di chemioterapici), Fluorochinoloni + novobiocina o cumermicina sulle topoisomerasi I e II.