Biochimica ormonale

Biochimica ormonale

Sistema neuroendocrino

Il sistema neuroendocrino coordina la ricezione dei segnali interni ed esterni, permette l’azione dei messaggeri e media le risposte. Se un segnalatore viene immesso in circolo viene chiamato ormone, se invece non viene immesso in circolo viene detto mediatore locale o neurotrasmettitore (nel caso delle sinapsi).

Gli ormoni vengono suddivisi in due classi in base alla solubilità:

• Idrosolubili → composti da funzioni idrofile che permettono la libera circolazione nel sangue e i cui recettori sono sulla membrana cellulare.
• Liposolubili → non riescono a circolare liberamente nel sangue ma vengono trasportati da proteine di trasporto come l’albumina, o proteine specifiche per l’ormone. Attraversano la membrana cellulare e raggiungono i recettori all’interno della cellula con cui formano il complesso recettore-ormone.

Possono essere suddivisi anche in base alla natura chimica:

• Natura proteica derivati da amminoacidi come Tyr (ormoni tiroidei e catecolammine).
• Derivati dal colesterolo.
• Derivati dalle vitamine A e D (calcitriolo dal colecalciferolo).
• Eicosanoidi.

In base alla diffusione:

• Endocrini → immessi in circolo.
• Paracrini → agiscono sulle cellule vicine.
• Autocrini → agiscono sulla stessa cellula.

Il sistema neuroendocrino ha un'organizzazione gerarchica: le informazioni sensoriali interne ed esterne vengono trasferite all’ipotalamo che produce ormoni che possono agire a livello periferico, oppure agiscono sull’ipofisi che produce altri ormoni che agiscono sulle ghiandole periferiche. Altri ormoni vengono prodotti da una segnalazione del sistema nervoso centrale (SNC), come per la produzione di adrenalina. Questi passaggi sono necessari per avere la miglior regolazione possibile. Ad esempio, un segnale recepito dal SNC lo segnala all’ipotalamo che agisce sulla corticale del surrene e produce cortisolo, che inibisce la segnalazione dell’ipotalamo e dell’ipofisi, grazie all’asse ipotalamo-ipofisi.

Sistema ipotalamo-ipofisario

L’ipotalamo fa parte del SNC e riceve segnalazioni da tutto il sistema integrandole grazie ai segnali dei nervi afferenti all’ipotalamo. Libera quindi delle sostanze per produrre la risposta.

I neuroni ipotalamici si dividono in due tipi: magnocellulari e parvocellulari. I neuroni magnocellulari si trovano nel nucleo paraventricolare e nel nucleo sopraottico dell’ipotalamo. Essi inviano i prolungamenti assonici all’ipofisi posteriore (neuroipofisi). Le terminazioni non formano delle sinapsi ma liberano il prodotto nel sangue, ovvero ossitocina e vasopressina.

I neuroni parvocellulari invece hanno dei prolungamenti più corti e liberano i fattori di rilascio in una piccola rete capillare in modo che raggiungano la parte anteriore dell’ipofisi (adenoipofisi) dove sono presenti cellule bersaglio che producono vari ormoni. I fattori di rilascio possono essere: fattore di rilascio di gonadotropine (Gn-RH), fattore di rilascio dell’ormone della crescita (GH-RH), fattore di rilascio della corticotropina (C-RH) e fattore di rilascio della prolattina (HPRL-RH).

Neuroipofisi

La neuroipofisi produce ossitocina, che agisce sulle cellule muscolari lisce dell’utero e della ghiandola mammaria, e vasopressina (ADH) che agisce sui tubuli renali. Entrambi sono polipeptidi composti da nove amminoacidi con una struttura molto simile, che varia solo per due amminoacidi. L’emivita di queste due molecole è aumentata grazie alla presenza di un gruppo ammidico sulle estremità C-terminali.

Ossitocina

Viene prodotta in forma di preormone nel RE dei neuroni magnocellulari e viene immagazzinata in granuli che vengono trasferiti nei prolungamenti assonici fino alle estremità terminali. Durante il trasporto sono quindi in forma di polipeptide più grande che dopo un taglio proteolitico produce ossitocina e neurofisina I. L’ossitocina viene liberata per esocitosi in alcuni momenti della vita, come durante il parto in cui lo stimolo è causato dall’allargamento del collo dell’utero, oppure durante l’allattamento per favorire l’espulsione del latte formato. Agisce grazie ad un recettore GPCR associato a proteine G o G e influenza l’umore e il comportamento affettivo.

Vasopressina (ADH)

La vasopressina viene prodotta allo stesso modo dell’ossitocina, ma al momento del taglio proteolitico libera neurofisina II. Essa viene secreta in seguito ad un aumento dell’osmolarità plasmatica (concentrazione dei sali in circolo), che avviene in seguito a perdita di liquidi, favorendo il riassorbimento di acqua e la reidratazione renale. A livello dell’ipotalamo sono presenti degli osmorecettori che rivelano un aumento della pressione osmotica e favoriscono il riassorbimento dell’acqua.

Si può avere un altro stimolo con l’abbassamento della pressione arteriosa dovuta magari ad una diminuzione del volume circolante, si hanno quindi i barorecettori aortici e carotidei che stimolano la produzione di ADH che contrae la muscolatura liscia dei vasi sanguigni che aumentano la pressione. La segnalazione avviene grazie alla presenza di recettori GPCR di tre tipi diversi: V1A e V1B associati a proteine G e V2 associato a proteine G . In questo modo si stimola il riassorbimento glomerulare del 10%, riassorbendo circa 18 litri d’acqua in quanto ne vengono filtrati circa 180. Questo avviene grazie alla fosforilazione della acquaporina 2, trasferita alla membrana e trasferisce acqua nello spazio interstiziale facilitando il riassorbimento a livello dei tubuli distali.

Adenoipofisi

Sull’adenoipofisi agiscono i fattori di rilascio per stimolare la produzione di alcuni ormoni:

• GnRH → favorisce il rilascio delle gonadotropine ipofisarie, ovvero l’ormone follicolo stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH).
• GHRH → favorisce il rilascio dell’ormone della crescita (GH).
• Somatostatina → inibisce il rilascio di GH e TSH.
• TRH → favorisce il rilascio di TSH e in parte della prolattina.
• PRH → favorisce il rilascio di prolattina.
• Dopamina → inibisce il rilascio di prolattina.
• CRH → favorisce il rilascio della corticotropina ipofisaria (ACTH).
• MRH → favorisce il rilascio di melanotropina (MSH).

Gli ormoni ipofisari prodotti sono:

• TSH → agisce sulla tiroide.
• Prolattina → agisce sulla produzione di latte nelle ghiandole mammarie.
• ACTH → stimola l’attività della corteccia surrenalica.
• Gn → FSH e LH che agiscono sulle gonadi.
• GH → agisce su ossa e muscoli favorendone la crescita.
• MSH → stimola la produzione di melanina a livello cutaneo.

Questi ormoni sono raggruppati in tre famiglie: la famiglia della somatomammotropina, la famiglia delle glicoproteine e la famiglia della proopiomelanocortina.

Famiglia della somatomammotropina

Comprende GH, prolattina e il lattogeno placentare. Sono ormoni piccoli di natura polipeptidica la cui funzione è la promozione della sintesi proteica delle cellule bersaglio, con un’azione simile alle citochine. La loro liberazione è regolata dagli ormoni ipotalamici.

Ormone della crescita (GH)

Il GH viene prodotto in maggior quantità, infatti le cellule che lo producono sono le più presenti nell'adenoipofisi. La liberazione è pulsata in circa 10 impulsi giornalieri con un’emivita di circa 25 min per un totale di 4 ore al giorno. In un adulto viene prodotto circa 3 volte meno.

Il 60% del GH è in circolo nel sangue mentre il restante 40% è associato ad una GHBP che ne aumenta l’emivita. Il sistema di ricezione è associato a JAK-2, che funziona come il recettore dell’eritropoietina che sfrutta JAK e STAT. Nel tessuto adiposo viene favorita la lipolisi, aumentando la glicemia per permettere ai tessuti di avere glucosio per la crescita. Il GHRH stimola la produzione, mentre la somatostatina la inibisce.

Se si ha iperproduzione di GH nell’età adolescenziale si ha gigantismo, con un accrescimento osseo totale, mentre in età adulta si ha acromegalia, accrescimento di mani, piedi e naso in quanto possono accrescersi solo ossa brevi e piatte. L’aumento della produzione può essere dovuto ad un adenoma ipofisario che può comprimere anche il chiasma ottico. Se si ha ipoproduzione di GH si ha come conseguenza il nanismo ipofisario, differente dal nanismo genetico perché vengono mantenute le proporzioni.

Prolattina e lattogeno placentare

La prolattina viene prodotta dalle cellule lattotrope dell’adenoipofisi in quantità ridotte, durante l’ultima fase della gravidanza viene aumentata la sua produzione. Il lattogeno placentare supporta l’effetto della prolattina e la sua produzione è influenzata dagli estrogeni e dalla stimolazione del capezzolo dal lattante, producendo anche ossitocina.

Da un aumento di prolattina si può determinare un prolattinoma, causato dall’aumento delle cellule produttive. Nella donna si ha un aumento della produzione di latte lontano dalla gravidanza e mancanza di ciclo mestruale, nell’uomo si ha ginecomastia.

Famiglia delle glicoproteine

Comprende TSH, FSH, LH e la gonadotropina corionica. Sono glicoproteine composte da due subunità α e β, la α è uguale per tutte le proteine della famiglia, quindi si distinguono per la subunità β. La glicosilazione avviene sulla sub α.

Tireotropina (TSH)

La produzione di TSH viene stimolata dal TRH ipotalamico, mentre viene inibita dalla somatostatina. Il TSH agisce sulla tiroide per produrre T3 e T4 che hanno un effetto negativo sulle produzioni precedenti. I livelli di TSH dipendono dagli ormoni tiroidei in circolo. Il TSH si lega ad un recettore GPCR associato a G a livello dei tireociti e promuove la liberazione di ormoni tiroidei a breve termine, mentre a lungo termine ha un effetto trofico sulla tiroide, quindi in assenza di TSH la tiroide va verso l’ipotiroidismo.