Biochimica

Meccanismi di attivazione dei recettori adrenergici

Stimolate vanno ad attivare l'adenilato ciclasi:

• Gα: inibitorie
• Gα: attivate dall'interazione del recettore con ammine

Se stimolate, attivano una fosfolipasi C che scinde il fosfatidilinositolo:

• Gα e Gβγ
• Vediamo due esempi:

Glucagone: viene rilasciato dal pancreas in caso di ipoglicemia. Questo va ai tessuti bersaglio legandosi ad un recettore 7-TM specifico, attiva la Gα e quindi l'adenilato ciclasi (effettore), il quale trasforma ATP in cAMP che va a sua volta ad attivare la chinasi A che quindi fosforila degli enzimi.

Adrenalina: viene rilasciata dalla midollare del surrene, si lega ad un recettore 7-TM specifico e attiva la Gα, la quale va poi ad attivare l'adenilato ciclasi (effettore) per produrre cAMP. Questo va ad attivare la proteina chinasi A che fosforila gli enzimi bersaglio. L'adrenalina può agire anche su recettori α-adrenergici legandosi ad un recettore 7-TM il legame induce

Una modificazione conformazionale che attiva una proteina Gα, la quale attiva a sua volta la fosfolipasi C (effettore) che scinde il fosfatidilinositoloQin inositolo trifosfato e diacilglicerolo. L'inositolo trifosfato agisce quindi su una chinasi C che inizia a fosforilare gli enzimi bersaglio.

20/04/21 β-adrenergici I recettori sono presenti principalmente sulle membrane delle cellule muscolari; ne esistono di tre tipi (β1, β2, β3), e attivano tutti una proteina Gα (→ adenilato ciclasi cAMP chinasi A). Gli effetti derivanti sono diversi a seconda della proteina Gα coinvolta, ma in generale il processo può portare a glicogenolisi, tramite azione su fegato e muscolo scheletrico, o lipolisi, tramite azione sul tessuto adiposo.

Anche nel caso dei recettori α-adrenergici (α1, α2) possiamo distinguere due varianti, e ma in generale a noi interessano gli presenti sugli epatociti, i quali, se attivati, stimolano glicogenolisi e gluconeogenesi.

Spostamento del dominio adeliche e di conseguenza l'uscita del GDP e l'entrata del GTP; lo scambio dei nucleotidi avviene per gradiente di concentrazione, poiché la concentrazione citosolica del GTP è maggiore rispetto a quella del GDP. Una volta che il α βγGTP si lega al dominio GTPasico, si ha la rottura delle interazioni tra le subunità e a causa dell'entrata di una carica – aggiuntiva; ciò permette alla prima di staccarsi e di dirigersi verso l'adenilato ciclasi. Questo effettore è formato da 12 eliche TM divise in 2 domini da 6 eliche ciascuno, legati tra di loro da un loop citosolico contenente un dominio catalitico dell'effettore; è poi presente un secondo dominio catalitico a livello dell'estremo citosolico C-terminale. L'adenilato ciclasi catalizza la trasformazione dell'ATP a cAMP, ovvero il secondo messaggero deputato all'amplificazione del segnale tramite azione sulle chinasi.

Dei residui di Ser vengono fosforilati in modo da permettere il richiamo di una proteina arrestina, la quale va a legarsi alle Ser-P formando un complesso recettore - arrestina. A questo punto, tramite la formazione di una vescicola di endocitosi, il complesso viene internalizzato nella cellula e viene processato, ovvero il recettore viene defosforilato e staccato dalla proteina, per poi essere riposizionato sulla membrana.

Recettori con attività tirosin chinasica: sono recettori che rispondono all'insulina. Sono formati, in generale, da un dominio extracellulare di legame con il ligando, seguito da un dominio transmembrana e infine un dominio citosolico con attività chinasica; come al solito, il terminale amminico si trova all'esterno della cellula, mentre quello carbossilico all'interno. A questa famiglia appartengono non solo i recettori leganti l'insulina, ma anche recettori per la crescita di epidermide, piastrine, tessuto vascolare e fibroblasti.

L'esone 11 può legare sia l'insulina che gli IGF, ovvero i fattori insulino-simili. È il recettore per l'insulina di tipo A; o Recettore metabolico: possiede l'esone 11, il quale origina un piccolo dominio di 12 aa. È il recettore per l'insulina di tipo B.

In età avanzata, la trascrizione del tipo A viene diminuita riducendo i processi di crescita cellulare; i recettori di tipo A verranno quindi gradualmente sostituiti con quelli di tipo B. In tutto, gli esoni trascritti sono 22 (21 nel caso dell'A).

L'interazione insulina - recettore che permette l'innesco del segnale intracellulare è il seguente:

1. Quando l'insulina interagisce con il recettore inattivo (stato T) a forma di V, induce una modificazione conformazionale che gli permette di raddrizzarsi stirando il dominio transmembrana e, di conseguenza, quello tirosin chinasico, che verrà attivato (stato R);
2. T , 'ATP,IL DOMINIO TIROSIN

CHINASICO NELLO STATO POSSIEDE UNA SORTA DI BOCCA SITO DI LEGAME DELL CHIUSA DA PARTE DI’ 3 Tyr: Y1158, Y1162 Y1163.

UN ANSA PRESENTANTE RESIDUI DI Eo Il dominio tirosin chinasico, tramite scalzamento laterale dell’ansa, apre il dominio di legame dell’ATPpermettendone l’entrata. A questo punto, le tre Tyr di un’ansa si avvicinano al TK del monomero adiacentevenendo così fosforilate grazie all’ATP (viceversa per l’altra ansa). Questo processo prende il nome diautofosforilazione controlaterale.

Una volta ricevuto il segnale metabolico, la cellula esporrà sulla membrana plasmatica delle proteine di trasportodel glucosio, le quali cominceranno ad inglobare zucchero per permettere la glicogenosintesi o la crescita cellulare.

Il segnale proliferativo vede la seguente cascata di processi:

• L’insulina si lega al recettore e, per modificazione conformazionale, provoca la auto-fosforilazione deldominio tirosin chinasico su residui di Tyr,