Biochimica

LE INTEGRINE

La famiglia delle integrine non lavorano in maniera singola

ma con l’associazione di 2 subunità, una alpha e una beta.

Sono state identificate ben 24 isoforme diverse di alpha e 9 di

subunità beta, ciò nonostante non si formano sempre

interazioni alpha-beta, ma solo alcune. Questo fa pensare che

c’è stata una selezione dal punto di vista funzionale per

funzioni specifiche solo per alcuni accoppiamenti alpha beta.

Le integrine partecipano a tutta una serie di processi a partire

dai meccanismi di segnalazione, segnali intracellulari

citoplasma-nucleo, determinano la vita media di una cellula e

quindi definiscono quanto una cellula dell’epitelio debba

vivere.

L’epitelio è formato da una serie di cellule, una vicina all’altra

e queste avranno dei contatti laterali cellula-cellula, ma anche

dei contatti con la faccia ( una è la lamina basale e l’altra è la

matrice extracellulare) cellula-matrice.

Le subunità alpha è costituita da un unico gene con proteine

calcio e magnesio dipendenti, e questo ne regola la funzione.

Nel processo di maturazione viene tagliata in due frammenti

che sono tenuti insieme da ponti di solfuro, questo serve per la

plasticità e dunque per dare la possibilità alle subunità alpha e

beta di adattarsi al meglio per l’interazione con il loro

substrato.

Le subunità beta sono codificate da un unico gene e hanno la

caratteristica di essere costituite da 803 amminoaccidi e di

avere 56 residui di cisteina (implicate nella formazione dei

ponti solfuro) organizzate in 4 zone ripetute. Le cisteine danno

una capacità di plasticità alle subunità beta, permette un

migliore riconoscimento del substrato. Il riconoscimento del

substrato avviene in 2 step:

-Un primo riconoscimento in genere per la regione RGD

( Arg-Gly-Asp) delle componenti della matrice

extracellulare tramite le subunità beta.

-Dopo il primo riconoscimento, la subunità alpha sarà quella a

determinare la tipologia di legame da fare con il substrato, è

quella che caratterizza e stabilizza l’interazione integrina-

substrato.

L’inegrina:

 Alpha5 beta1 riconosce come suo substrato la

fibronectina ed è ubiquitaria (si trova su tutte le cellule)

 Alpha6 beta1 riconosce il substrato laminina ed è

abiquitaria.

 Alpha7 beta1 riconosce il substrato laminina e si trova

solo nelle cellule muscolari

 Alpha6 beta4 riconosce la laminina e si trova alivello

degli emidesmosomi epiteliali (strutture che mettono in

comunicazione una cellula con l’altra).

Più integrine possono riconoscere uno stesso substrato

perché essenzialmente sono specializzate in diversi ruoli

rispetto al tipo di interazione che si va a generare.

La distrofia muscolare nasce dalla distrofina, che non è

un’integrina ma è una proteina citosolica che fa da ponte tra

l’integrina alpha7 beta1 (che riconosce la laminina come

substrato) e il citoscheletro muscolare. A causa di questo

ponte le cellule iniziano a produrre molto più collagene del

normale e viene letto dalle cellule muscolari come un

processo di rimodellamento (troppa matrice cellulare ad

esempio come quando c’è una crosta per poi ritornare allo

strato epiteliale nativo) e così avviene un processo

degenerativo poiché avviene una sovraproduzione di enzimi

proteolitici che si vanno a mangiare sia la matrice cellulare

che è stata overespressa sia il tessuto muscolare.

MECCANISMO DI RICONOSCIMENTO E DI

ATTIVAZIONE DELLE INTEGRINE

Le integrine inizialmente si trovano in forma inattiva e un

segnale extracellulare dice all’integrina di attivarsi e ciò le

fa acquisire la capacità di riconoscere il substrato

Le integrine riconoscono il substrato tramite le sequenze

che comprendono il dominio RGD (arginina, glicina, acido

aspartico) e poi viene perfezionato dalla subunità alpha nel

suo riconoscimento specifico per una molecola di substrato

che deve andare a riconoscere.

Il dominio citosolico delle integrine ha interazioni sia con il

citoscheletro che con tutta una serie di molecole

segnalatrici che permetteranno di far cambiare totalmente

funzione ad una cellula. Possono intervenire quindi nella