Appunti Tecnologia farmaceutica e laboratorio di preparazioni galeniche - forme farmaceutiche inalatorie

ANCHE PER LE MOLECOLE IDROSOLUBILI

• NELL'AMBIENTE UMIDO DELLE VIE RESPIRATORIE SI PUO' VERIFICARE

L'ACCRESCIMENTO DELLE PARTICELLE O UNA LORO AGGLOMERAZIONE FAVORITA IN

CASO DI SOSTANZE IGROSCOPICHE

Dove si depositano le nostre particelle??

La quantità ed il sito di deposizione all’interno dei polmoni sono

strettamente dipendenti dalle CARATTERISTICHE DEL PAZIENTE e dalle

PROPRIETA FISICHE DELL'AEROSOL:

dimensione delle particelle, densità, forma, carica elettrica e igroscopicità.

Tra i fattori relativi al soggetto possiamo annoverare la geometria dei polmoni, il sesso,

l'età, lo stato terapeutico e il modo di respirare.

Se voglio far assorbire a livello polmonare degli

aerosol, devo stare sui 10 micron e non scendere di

più perché altrimenti non vengono trattenute le

particelle.

Sicuramente il fattore che maggiormente influisce

sulla deposizione nel tratto respiratorio è il

DIAMETRO AERODINAMICO EQUIVALENTE (dae)

delle particelle.

Operando sulle loro dimensioni è possibile condurre le

particelle in un determinato sito.

Diametro aerodinamico: il diametro aerodinamico, o diametro aerodinamico

equivalente (da), descrive il comportamento aerodinamico di una polvere.

(Non è importante sapere la formula)

È IL DIAMETRO DI UNA SFERA DI DENSITÀ PARI AD 1 g/cm® CHE HA LA STESSA

VELOCITA DI SEDIMENTAZIONE DELLA PARTICELLA IN ESAME.

Es: una particella sferica avente un diametro volume (d) pari ad 1 um ed una densità

di 2 g/cm' ha un diametro aerodinamico equivalente (dae) pari ad 1,4 um

TIENE IN DEBITA CONSIDERAZIONE TUTTI LE PROPRIETA DELLE PARTICELLE CHE NE

CONTROLLANO IL MOTO IN UN FLUSSO GASSOSO LA DIMENSIONE (d,), LA DENSITÀ

(p/po) E LA FORMA (X).

*Si impiega spesso la densità apparente.

Particelle più grandi di 10micron, dotate di una notevole massa, possono raggiungere

elevate velocità come conseguenza delle forze di inalazione. Il loro momento le

renderà facilmente depositabli nelle vie aeree superiori grazie all'impatto inerziale.

Mentre particelle piccole, con un diametro aerodinamico <5µm, possono passare

attraverso le vie aeree superiori e depositarsi nelle inferiori sotto l'influenza della

gravità e dei moti browniani. d

D'altra parte, particelle troppo piccole ( ae) possono essere trascinate dal

flusso d'aria ed esalate.

La FORMA DELLE PARTICELLE ha una notevole importanza sulla

manipolazione delle polveri.

Ad esempio, i cristalli, dotati spesso di forma irregolare, sono generalmente coesivi,

mentre le sfere sono molto più scorrevoli.

Per quanto riguarda la deposizione, una forma molto interessante sembra essere

quella allungata come nel caso delle fibre o di cristalli a forma di ago. I loro diametri

aerodinamici sono quasi indipendenti dalla lunghezza e il diametro è

approssimativamente uguale alla dimensione più corta della particella in questione.

Perciò particelle allungate possono esibire un diametro aerodinamico più piccolo

rispetto a particelle sferiche aventi la medesima massa o volume.

Diametro aerodinamico: influenza della forma e della densità diametro aerodinamico

di una fibra è 2-3 volte maggiore di quello di una sfera dallo stesso diametro e densità.

Per produrre particelle sferiche potrei utilizzare un atomizzatore, infatti lo spray

drayer è lo strumento più utilizzato per produrre polveri delle dimensioni giuste ce poi

dovranno essere inalate.

(LPPs, large porous particles of low density)

AIR@technology

Diametro volume: 5-30 µm

Densità: 0,1 g/cm3

Diametro aerodinamico: 1-5 µm

Deposizione delle particelle nelle vie aeree:

La deposizione delle particelle di farmaco nelle vie aeree è un processo molto

complesso. La deposizione è quel processo per cui le particelle vengono catturate

nel tratto respiratorio.

È un parametro fondamentale per quanto riguarda la biodisponibilità.

Le particelle inalate possono depositarsi o essere catturate in ogni punto del tratto

respiratorio

mediante cinque differenti meccanismi:

1. Impatto inerziale

2. Sedimentazione gravitazionale

3. Diffusione browniana

4. Intercettazione

5. Attrazione elettrostatica

Tutte queste impattano in modo diverso in base a dove si trova lo specifico impatto

(es. nella parte superiore o inferiore), in base alle particelle ecc..

Come possiamo misurare tutto questo in vitro?

Diametro aerodinamico= il diametro di una sfera di densità unitaria che ha la stessa

velocità di sedimentazione della particella di interesse.

Meccanismi di deposizione: di impatto, sedimentazione, diffusone, ecc..

Massa di particelle fini (e frazione di particelle fini= FPF) WT% di particelle con meno

di una certa dimensione (ad es. >5 µm).

Studi di deposizione in vitro:

Vengono impiegati sistemi respiratori simulati al fine di predire la deposizione a livello

dei polmoni

Questi sistemi sono stati costruiti in modo da trattenere per impatto le particelle

dell'aerosol sulla base delle loro capacità aerodinamiche (IMPATTATORI A CASCATA

e IMPINGER).

• Twin Impinger

• Multi stage liquid impinger (MSLI)

• Anderson Cascade Impactor (ACI)

• Next generation impactor (NGI)

Misurano la DISTRIBUZIONE AERODINAMICA delle dimensioni e i livelli di

concentrazione di massa di particelle solide e liquide degli aerosol.

Abbiamo diversi sistemi:

Twin Stage Impinger

o È costituito da diversi elementi in vetro connessi tra loro in modo da costituire

due camere di deposizione delle polveri, una superiore definita Stage 1 e

una inferiore definita Stage 2. Il tutto è collegato con una pompa da vuoto.

All'atto dell'erogazione, la diversa forma e dimensione delle particelle di

polvere, nonché il flusso d'aria, consentono una deposizione delle stesse in

funzione del loro diametro aerodinamico nei due Stage dell'apparecchio. Il

valore di diametro aerodinamico limite per la deposizione nello Stage 2 è pari

a 6.4 µm.

Sistema in vetro attraverso cui erogo la mia preparazione e vedo quanta di

quella preparazione si deposita nel primo stage e quanto nel secondo stage che

rappresentano le vie aeree superiori e inferiori.

Abbiamo poi sistemi più complessi in metallo e in vetro con filtri di diverse

o dimensioni, quindi mi permettono di capire come distribuire la mia dose.

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE PER INALAZIONE (Forme farmaceutiche FU

XII Ed.):

Preparazioni liquide o solide da somministrare come vapore o aerosol al

 polmone per ottenere un effetto locale o sistemico.

Contengono uno o più principi attivi che possono essere disciolti o dispersi in

 un adatto veicolo

Possono, secondo il tipo di preparazione, contenere propellenti, co-solventi,

 diluenti, antimicrobici, solubilizzanti, stabilizzanti, ecc., eccipienti che non

influiscono negativamente sulle funzioni della mucosa dell'apparato respiratorio

o delle sue ciglia.

Sono fornite in contenitori multidose o a dose unica, talvolta in contenitori

pressurizzati (vedi Preparazioni farmaceutiche pressurizzate).

Le preparazioni per inalazione da somministrare come AEROSOL (dispersioni di

particelle solide o liquide in un gas) vengono somministrate con uno dei dispositivi

seguenti:

a. Nebulizzatori

b. Inalatore dosatore pressurizzato

c. Inalatore di polvere (DPI).

- Si preferiscono per questo tipo di somministrazione solubili in acqua.

- Il pH ottimale del liquido è stabilito tenendo in considerazione la solubilità e la

stabilità del farmaco. Se acquoso, non dovrebbe essere inferiore a 3 e

superiore a 8.5

- Può essere richiesto l'impiego di co-solventi per incrementare la

concentrazione. Tale presenza può influenzare la generazione dell'aerosol,

poiché modifica la tensione superficiale e la viscosità del liquido.

- Impiego di solubilizzanti.

- Contenitori monodose o multidose.

PREPARAZIONI FARMACEUTICHE PRESSURIZZATE (Forme farmaceutiche FU

XII Ed.):

Le preparazioni farmaceutiche pressurizzate sono presentate in contenitori

 speciali sotto pressione di un gas e contengono uno o più principi attivi.

Vengono rilasciate dal contenitore, per attivazione di una valvola adatta, nella

 forma di un aerosol (dispersione in un gas di particelle solide o liquide di

dimensioni appropriate all'uso previsto) oppure di uno spruzzo liquido o

semisolido, come una schiuma.

- La pressione per il rilascio è prodotta da adatti propellenti.

- Sono costituite da una soluzione, una emulsione o una sospensione e sono

destinate all'applicazione locale sulla pelle o sulle mucose di diversi orifizi del

corpo o all'inalazione.

- Possono anche essere usati opportuni eccipienti, per esempio solventi,

solubilizzanti, emulsionanti, sospendenti e lubrificanti per la valvola, per

prevenire l'intasamento.

AEROSOL

Dispersioni colloidali costituite da una fase liquida o solida dispersa in una

fase gassosa.

Diversi fattori legati alla preparazione farmaceutica influenzano l'efficacia di un

aerosol:

IL DISPOSITIVO AEROSOLIZZANTE

 Inalatore dosatore pressurizzato (pMDI)

 Inalatore di polvere secca (DPI)

 Nebulizzatori

 LA FORMULAZIONE

 Tipo (solida, liquida, emulsione, sospensione, soluzione)

 Composizione (eventuali eccipienti)

 LE CARATTERISTICHE DELLE PARTICELLE

 Dimensioni, proprietà aerodinamiche



NEBULIZZATORI= Apparecchiatura utilizzate nel trattamento di pazienti che non

possono usufruire con successo di altri dispositivi e per il rilascio di grandi dosi di

broncodilatatori o di medicamenti che non possono essere formulati in MDI o DPI:

NEBULIZZATORI PNEUMATICI

 NEBULIZZATORI A ULTRASUONI



• Semplici

• Facile ottenimento di gocce relativamente piccole

• Somministrazione di dosi maggiori di 1 g

• Difficilmente trasportabili

• Trattamento ambulatoriale

Secondo il principio di Bernoulli, in una regione di elevata velocità dell’aria esiste

una zona di depressione adiacente.

Un getto d’aria compressa provoca depressione in un condotto comunicante con il

prodotto; quest'ultimo risale il condotto per aspirazione e viene poi in contatto con il

getto d'aria che ne provoca l'atomizzazione in goccioline di varie dimensioni.

Inserendo dei deviatori sul cammino delle goccioline, le più grandi impattano e

ritornano nel liquido, le più piccole seguono il flusso d'aria mediante una mascherina o

un boccaglio.

I nebulizzatori ad ultrasuoni non richiedono l'utilizzo di un gas di trasporto.



La soluzione è atomizzata per mezzo di un cristallo piezoelettrico che