Appunti di Tecnologia farmaceutica e laboratorio di preparazioni galeniche - granulati

(DRY GRANULATION)

GRANULAZIONE A SECCO detta anche compattazione o

precompressione:

Nella granulazione a secco le particelle di polvere sono aggregate in seguito

all’applicazione di ELEVATA PRESSIONE (circa 30-70 bar) attraverso dei compattatori

a cilindri.

In seguito a tale pressione le singole particelle sono deformate e forzate a premere

una sull’altra, generando sulla loro superficie i legami che le manterranno poi insieme

(in genere forze di Van der Waals e ponti solidi per fusione).

In pratica, con questa tecnica le polveri sono compattate fino ad ottenere:

-formelle larghe sottili (SLUG);

-lunghe e sottili (RIBBON);

Tali strutture possono essere ottenute tramite DUE PROCESSI DIFFERENTI e verranno

successivamente SGRETOLATE da apposite apparecchiature.

Il modello oggi utilizzato è la ROLLER COMPACTION (=compattazione tramite rulli):

La miscela delle polveri viene compressa in compatti tramite apparecchiature dette

compattatori a rulli, costituite da due cilindri ruotanti (con superfici lisce o

scanalate).

La miscela di polveri da compattare viene caricata tramite una tramoggia, spinta da

un sistema a coclea e fatta passare tra i due cilindri che si trovano a distanza

regolabile.

Il materiale compresso si presenta sotto forma di scaglie (RIBBONS) ed è poi

sottoposto a frantumazione (SGRANATURA) e setacciato per ottenere granuli delle

ad es. gli attivi sono

dimensioni desiderate. Ancora oggi si utilizza questo metodo se

termolabili, quindi sensibili alla T.

SLUGGING: Utilizza delle PRESSE VERTICALI o anche delle normali macchine

 COMPRIMITRICI montanti matrici e punzoni larghi e piatti. La FORMELLA è di

forma circolare, larga e piatta. Lo slugging era una tecnica molto diffusa

fino al 1970/80.

Attualmente è stata quasi totalmente sostituita dalla tecnica ROLLER

COMPACTION.

MECCANISMI DI LEGAME fra particelle di polvere:

Per la formazione dei granuli si devono INSTAURARE, fra le particelle, dei LEGAMI

resistere agli urti ed agli scuotimenti

abbastanza solidi da cui verrà sottoposto il

granulato.

I tipi di legame sono diversi a seconda del tipo di metodo di granulazione impiegato.

Con la granulazione a SECCO:

 Forze di INTERCONNESSIONE: Entrano in gioco impiegando sostanze

 a struttura microfibrosa le quali sotto pressione “reticolano” la

massa.

Forze di ATTRAZIONE fra particelle solide:

 Forze elettrostatiche formazione iniziale dell’agglomerato



Forze di Van der Walls contribuiscono alla solidità finale



PONTI SOLIDI per FUSIONE PARZIALE: Con pressioni elevate, si ha

 un aumento della temperatura dovuto ai fenomeni della frizione.

Questa determina rammollimento nei punti di contatto tra le particelle

di materiale a basso punto di fusione. Al cessare della pressione al

rammollimento fanno seguito fenomeni di cristallizzazione che legano

le particelle fra di loro.

ECCIPIENTI impiegati per la granulazione a secco: dry granulation

Gli eccipienti sono selezionati in maniera da rendere il processo di il

più performante possibile ed i prodotti ottenuti con le migliori qualità. Essendo la

granulazione a secco un processo basato su AGGLOMERAZIONE INDOTTA DA UNA

,

PRESSIONE ESTERNA gli eccipienti verranno selezionati in funzione del loro

COMPORTAMENTO IN RISPOSTA ALLA PRESSIONE.

Da questo punto di vista saranno quindi

classificati come:

a) Plastici;

(indesiderata);

b) Elastici

c) Fragili (brittle)

Il giusto bilanciamento di queste proprietà garantirà la migliore qualità dei ribbons e

dei granuli.

Filler (DILUENTI): gli eccipienti utilizzati per migliorare la comprimibilità

 della miscela di polveri nel processo di roller compaction e lavorare con

opportuni volumi (specie se il farmaco ha un basso dosaggio) sono definiti

filler. I filler possono essere presenti anche in quantità molto elevate.

Binder (LEGANTI): hanno lo scopo di legare (favorire la formazione di

 legami tra le singole

particelle) le particelle primarie favorendo il processo di agglomerazione in

seguito all’applicazione di pressione.

Nella miscela da granulare possono anche essere presenti dei LUBRIFICANTI (per

ridurre l’attrito con i rulli), agenti GLIDANTI (migliorano la scorrevolezza nella

tramoggia) e DISINTEGRANTI (favorire la rottura del granulo ed eventuali compresse

da esso derivate quando entra in contatto con i liquidi biologici). Questi eccipienti

sono gli stessi utilizzati nella compressione diretta.

Metto dei disgreganti perché sto pensando già al dopo. Quindi in una prima fase ho

bisogno di tenerli uniti i granuli e in una seconda parte d tenerli separati. Posso

aggiungere entrambe le sostanze e queste svolgono la loro azione perché agiscono in

tempi diversi.

Tra le varie tecniche di granulazione, quella a SECCO è probabilmente la

metodica che genera il granulato di peggior qualità.

Il granulato che si ottiene è MOLTO DURO (a volte troppo) e conseguentemente

(aspetto fondamentale se il granulato è

caratterizzato da minore comprimibilità

destinato alla produzione di compresse).

I granuli ottenuti sono di FORMA IRREGOLARE e molto lontana dalla sfericità.

 scorrevolezza potrebbe non essere ottimale.

Conseguentemente la

L’UNIFORMITÀ DI CONTENUTO di principio attivo e quindi delle susseguenti

 forme farmaceutiche che ne deriveranno sarà essenzialmente simile a quello

Non si ha nessun miglioramento come nel caso

della polvere di partenza.

delle altre tecniche di granulazione.

Le compresse che si ottengono sono spesso INESTETICHE a causa della

 superficie irregolare e granulare.

LEZIONE 15/10

Nonostante la qualità dei prodotti ottenuti sia in genere più bassa rispetto alle altre

tecniche di granulazione, la granulazione a secco offre però alcuni VANTAGGI:

Apparecchiature MENO COSTOSE;

 meno variabili

Processo PIÙ SEMPLICE: Nella roller compaction ci sono che

 influenzano l’esito del processo finale, che in pratica dipende solamente dalle

proprietà meccaniche delle polveri di partenza e dalla pressione

(distanza tra i rulli) e velocità di compattazione

Processo PIÙ FACILMENTE SCALABILE (passaggio dalla scala di laboratorio a

 quella industriale).

Tuttavia, il VANTAGGIO PRINCIPALE nell’uso della granulazione a secco è l’assenza

di fasi di processo che richiedono l’impasto con SOLVENTI o l’ESSICCAMENTO.

Tra tutti i tipi di granulazione, quella a secco è l’unica tecnica che permette di

processare PRINCIPI ATTIVI SENSIBILI a:

Umidità

 Calore

 (WET GRANULATION)

GRANULAZIONE AD UMIDO serie di metodiche per

Il termine granulazione ad umido indica tutta una

l’agglomerazione delle polveri in granuli caratterizzate da una fase intermedia

di BAGNATURA ed IMPASTO delle polveri

fino a formare una MASSA UMIDA con proprietà idonee alla generazione dei granuli.

A seconda della tecnica utilizzata le varie fasi possono essere ben separate o

avvenire contemporaneamente (alcune o tutte).

ASPETTI TEORICI della granulazione ad umido:

Il processo di granulazione ad umido può essere considerato come il risultato della

somma di 4 meccanismi:

1. BAGNATURA (wetting)

2. COALESCENZA (growth)

3. CONSOLIDAMENTO

4. ROTTURA (breakage)

1) Bagnatura (wetting):

È la prima fase della granulazione, dove il liquido ed eventuali materiali in

esso disciolti si distribuiscono nei materiali in polvere. I materiali SOLUBILI

vengono disciolti, mentre le particelle INSOLUBILI sono ricoperte dal liquido.

2) Coalescenza (growth):

Le particelle di polveri umide aderiscono le une alle altre a formare i granuli.

3) Consolidamento:

In seguito all’azione degli elementi agitanti i granuli sono soggetti a forze di

riduzione degli spazi interni

compattazione che ne determinano la e

conseguentemente il consolidamento.

4) Rottura (breakage):

Man mano che il granulo si asciuga è sempre più soggetto all’azione delle

forze di attrito che ne possono determinare la rottura.

Questi meccanismi COESISTONO in tutti i processi di granulazione ad umido,

anche se la loro influenza è relativamente differente. Ad esempio, nella granulazione

a LETTO FLUIDO prevale la fase di wetting, mentre nella granulazione ad ALTA

VELOCITÀ la fase predominante è quella del consolidamento.

Se non trovo un equilibrio giusto tra

solido e liquido non otterrò una massa

che posso far granulare.

La BUONA RIUSCITA di un processo di granulazione, tramite i meccanismi appena

visti, dipende essenzialmente da:

MATERIALI DI PARTENZA

 LIQUIDO DI GRANULAZIONE

 RAPPORTO LIQUIDO/POLVERE: Rapporto di bagnatura. Non superare lo stadio

 capillare 10-20% di liquido

PARAMETRI OPERATIVI.



A) MATERIALI DI PARTENZA:

Affinché le polveri possano essere bagnate ed innescare il processo di COALESCENZA,

i materiali che li compongono devono possedere AFFINITÀ (ma non sciogliersi) per il

liquido di granulazione, che deve poter spandersi sulle particelle primarie ed anche

essere assorbito al loro interno. In questa situazione le particelle possono AGGREGARE

tra loro a formare granuli o persino impasti (per un eccesso di liquido di granulazione).

Materiali con queste caratteristiche (per liquidi di granulazione di natura acquosa o

idroalcolica) sono l’amido o la cellulosa microcristallina (CMC).

In genere vengono aggiunti anche dei materiali SOLUBILI quali zuccheri (lattosio,

sucrosio) o polioli (mannitolo, sorbitolo).

Questi materiali si SCIOLGONO in parte nel liquido di granulazione e

RICRISTALLIZZANO durante l’essiccamento, aumentando la durezza (ma anche la

fragilità) dei granuli.

Il rapporto tra gli eccipienti “INSOLUBILI” e quelli “SOLUBILI” e il loro

quantitativo dipende dalla quantità e dalle caratteristiche dell’attivo da

granulare.

Nei materiali di partenza possono essere contenuti anche tutti gli eccipienti

necessari alla forma farmaceutica

funzionalità dei granuli sia quando usati come che come

intermedi nella preparazione di compresse:

Disgreganti

 Coloranti

 Edulcoranti

 Tensioattivi



Questi ultimo possono ad esempio migliorare la bagnabilità della miscela di polveri da

granulare.

È possibile aggiungere dei disgreganti quando io voglio compattare la polvere perché

opera ad un determinato tempo.

B) LIQUIDO DI GRANULAZIONE:

Si tratta di una soluzione acquosa o idroalcolica contenente dal 5 al 15% di

che possono essere di origine

polimeri aventi capacità addensanti (idrocolloidi)

naturale (gelatina 5-10%, amido 5-20%, gomme arabica 4-10%), di semisintesi,

(idrossipropil m