Appunti di Tecnologia farmaceutica - Forme farmaceutiche liquide

SOLUZIONI PER USO ORALE

Preparazioni liquide che contengono uno o più sostanze disciolte in un adatto solvente

o miscela di solventi.

VANTAGGI nella somministrazione di farmaci in soluzione:

Uniformità nella distribuzione del farmaco nel mezzo (in una soluzione la

 concentrazione del soluto è omogenea in ogni punto);

Pronta disponibilità per l'assorbimento;

 Facilità di deglutizione (bambini e anziani):

 (es. Le compresse

 Possibilità di variare facilmente il dosaggio e personalizzarlo

invece hanno una divisibilità limitata)

SVANTAGGI nella somministrazione di farmaci in soluzione:

Limitata scelta dei solventi: posso utilizzare se voglio soluzioni idrofile

 acqua, etanolo, glicerolo, eventualmente qualche PEG liquido;

Sviluppo di microorganismi e di popolazioni microbiche, quindi aggiungo

 conservanti che però possono dare reazioni avverse;

Necessità di correzione del gusto e del sapore;

 Stabilità chimica di tutti i componenti (minore rispetto a capsule e

 compresse);

Periodo di validità inferiore a quelle solide;

 Problemi legati alla produzione, trasporto (rottura contenitore) e

 stoccaggio. Le soluzioni danno un assorbimento più

rapido poiché il principio attivo è già

disciolto,

non sono quindi richieste le fasi di disaggregazione e dissoluzione fondamentali per

l'assorbimento dei principi attivi contenuti in forme di dosaggio solide.

FORMULAZIONE DI SOLUZIONI AD USO ORALE:

Attivo/i

 Solvente

 Solubilizzanti

 Stabilizzanti:

 • Antimicrobici/antimuffa

• Antiossidanti

• Tamponi

Edulcoranti

 Aromatizzanti

 Coloranti



Solventi impiegati devono essere:

ATOSSICI

 TOLLERABILI

 COMPATIBILI CON IL SOLUTO

 POSSIBILMENTE CON BUONE CARATTERISTICHE ORGANOLETTICHE



Quelli più comunemente utilizzati sono:

- ACQUA DEIONIZZATA: La FU prevede che venga preparata a partire dall’acqua

potabile tramite processi di distillazione, scambio ionico ed osmosi inversa. Può

essere impiegata da sola o con co-solventi per migliorarne le proprietà

solubilizzanti

- ALCOOL ETILICO: di solito in miscele idroalcoliche dove funge da co-solvente

per l'acqua

- GLICERINA: è un liquido viscoso miscibile con H20 ed EtOH ed è usato in

genere come co-solvente

- GLICOLE PROPILENICO: sapore sgradevole, è una alternativa alla glicerina

Alcuni solventi come etanolo, glicerina e glicole propilenico hanno proprietà

antibatteriche quando presenti oltre certe concentrazioni.

CO-SOLVENTI

Utilizzo di co-solventi= solventi miscibili con il solvente principale (l’acqua) allo scopo

di aumentare la solubilità verso attivi scarsamente idrosolubili.

È ovvio che per essere miscibili in acqua devono possedere una certa idrofilia, così

l’impiego di co-solventi è utile nel caso di attivi che presentano una certa

polarità, mentre è inefficace per sostanze fortemente apolari.

Aggiungere un co-solvente ad una miscela liquida ha come vantaggio principale che

posso caricare un dosaggio maggiore in un …?

Posso utilizzare anche molecole che aumentano la solubilità del principio attivo come:

• SOLUBILIZZANTI:

Sono sostanze che vengono aggiunte allo scopo di aumentare la solubilità

dell'attivo, allo scopo di "caricare " più attivo o evitare fenomeni di instabilità

legati alla solubilità (precipitazione).

• Sostanze IDROTROPE:

Sono sostanze (non solventi) che, se aggiunte in notevole quantità,

AUMENTANO LA SOLUBILITA’ in acqua di alcuni composti. Agendo per così dire

da solventi quando sono idratate. Ad esempio, la solubilità della caffeina è

aumentata per aggiunta di ugual peso di benzoato di sodio, così come la

teofillina per aggiunta di ugual peso di acetato di sodio. Il meccanismo di tale

fenomeno non è ben chiaro. L'idrotropia ha un impiego limitato nella

preparazione di soluzioni ad uso farmaceutico.

• COMPLESSANTI:

La maggior parte dei complessanti sono composti macromolecolari e benché

siano noti casi di aumento della solubilità con la complessazione (es. iodio +

PVP), nella maggior parte dei casi i complessi, a meno che non siano facilmente

reversibili (es. ciclodestrine), sono poco adatti a superare le membrane

biologiche.

La complessazione viene perciò usata principalmente per ottenere una cessione

rallentata del P.A.

MICELLE= struttura chimica con due parti diverse, una con affinità per l’acqua (testa)

e una con l’affinità per l’olio

(coda).

Se io metto queste micelle in

acqua, le teste si disporranno

verso l’acqua e le code lontano,

se io però inserisco altre

molecole di quel tipo ad un certo

punto nell’interfaccia non ci sarà

più spazio e cercheranno quindi

di formare delle strutture con

tutte le code rivolte verso

l’interno e le teste verso l’esterno.

Meccanismo di micellazione si verifica quando raggiungo la conc. micellare e

questo meccanismo crea una tasca interna più idrofobica e i farmaci che non avranno

affinità per l’acqua, troveranno questi spazi e rilasceranno il loro principio attivo.

• STABILIZZANTI:

Sono sostanze che vengono aggiunte allo scopo di aumentare la stabilità nel

tempo degli attivi o dell'intero sistema.

• TAMPONI:

Sono necessari per aggiustare il pH del sistema a valori

ottimali per la stabilità dell'attivo. Molti attivi sono soggetti

a reazioni di idrolisi che possono essere catalizzate da

ambiente acido o alcalino.

La scelta di un pH opportuno rallenta tali fenomeni aumentando

la stabilità del farmaco. A fianco è riportata la velocità di idrolisi

DELL'ACIDO ACETILSALICILICO in relazione al pH. La massima

stabilità si ha a pH 2.4 mentre nel range 5-7 la stabilità è

indipendente dal pH.

• ANTIOSSIDANTI:

L'ossidazione è una trasformazione chimica caratterizzata dalla perdita di

elettroni da parte di una specie chimica. Sono soggetti ad ossidazione alcoli,

aldeidi, fenoli, ammine e le molecole con insaturazioni (grassi vegetali). Le

sostanze antiossidanti si ossidano facilmente, reagendo al posto delle

molecole da proteggere. Gli antiossidanti più comunemente utilizzati sono i

tocoferoli (vit E), i derivati dell'acido ascorbico (vit C), esteri dell'acido gallico,

butilidrossianisolo (BHA), sodio bisolfito.

Antiossidanti e correttori acidità sono indicato dalla lettere E con numero

tra 300-399.

Per uso orale sono utilizzati:

Si ottiene un effetto conservante anche aggiungendo all'acqua dei co-solventi quali:

• Alcool etilico: In concentrazione maggiore del 15-20 % p/V

• Glicerina: In concentrazione di circa il 50% p/v

Altra strategia per impedire lo sviluppo di microrganismi è quella di utilizzare veicoli

con ELEVATA PRESSIONE OSMOTICA. Teoricamente basterebbe aggiungere del

cloruro di sodio, che tuttavia renderebbe la soluzione impossibile da bere.

Al momento, l'unica sostanza impiegata per questo scopo è il saccarosio, se usato in

concentrazione maggiore del 50-55% p/p.

Lo sciroppo semplice non è altro che 2 parti di saccarosio e 1 parte di acqua e l’elevato

contenuto di saccarosio autoconserva la mia preparazione liquida.

Saccarina (E954): ha un potere dolcificante notevolmente superiore al

 saccarosio (circa 500 volte). Ha un retrogusto metallico per cui spesso viene

associata ad altri dolcificanti come il ciclamato (il cui uso è però attualmente

vietato). È opportuno evitarne l'utilizzo in gravidanza e allattamento, e nei

bambini.

Aspartame (E951): ha un potere dolcificante molto superiore allo zucchero

 (200 volte). È controindicato nelle persone che soffrono di fenilchetonuria

(malattia metabolica ereditaria che non permette il metabolismo della

fenilalanina), durante la gravidanza e l'allattamento.

Ciclamato (E952): Si usano il ciclamato di sodio ed il ciclamato di calcio.

 Spesso viene utilizzato insieme alla saccarina, per mascherarne il gusto. Il suo

potere dolcificante è 30 volte quello del saccarosio. È controindicato in

gravidanza e allattamento. Restano tuttavia incertezze sulla sua sicurezza, per

cui in certi paesi ne è vietato l'uso (USA).

Acesulfame-k (E950): ha un potere dolcificante pari a circa 200 volte quello

 del saccarosio. No uso in gravidanza e durante l'infanzia.

I dolcificanti (tranne i classici zuccheri) sono indicati dalla lettera E con

numero tra 950-969.

• AROMATIZZANTI:

Sono sostanze aggiunte per alterare il sapore della preparazione, in particolare

"nascondere" i sapori sgradevoli dell'attivo.

La normativa Europea identifica 3 categorie di aromi: aromi naturali, estratti

da prodotti naturali, aromi natural-identici, ottenuti per sintesi chimica, ma

uguali a prodotti presenti in natura, aromi artificiali ottenuti per sintesi chimica

e non presenti in natura.

Al momento non esiste una scienza esatta su come mascherare i vari sapori,

tuttavia, empiricamente si può procedere come mostrato nella tabella sotto:

DILUIZIONI IDROALCOLICHE:

Poiché quando vengono miscelati acqua e alcool si verifica una significativa

contrazione in volume (circa il 3%). Non è possibile calcolare il volume d'acqua da

aggiungere all'alcool per diluirlo fino a una certa gradazione desiderata rapportando

semplicemente i volumi. Viceversa, la contrazione che si verifica non

modifica il PESO dei componenti, per cui la

quantità d'acqua in grammi, e quindi in volume,

da aggiungere si può calcolare mediate il

RAPPORTO PESO-PESO.

era presente nel vecchio medicamenta. Serve

per fare le diluizioni in base a quale tipo di alcol

ho di partenza

(es. a 96, a 95

ecc..). Oggi abbiamo le tabelle alcolimetriche

che troviamo nella sez. 5.5 della FU.

RICETTA:

Le sostanze di cui ho

bisogno per allestire questa

soluzione sono 3 e in lab ho

a disposizione solo alcol a 96°. Devo allestire 50g di quantità e non 100g e necessito di

0,5g di ac. acetilsalicilico. Per allestire alcol a 70° vado

in FU, FOTO TABELLA dove

trovo il volume relativo

rispetto al peso.

Imposto il calcolo nelle slide

(non è una proporzione!!) e

da questo, calcolando la X

ottengo la quantità di

etanolo da utilizzare.

Facendo poi la sottrazione

tra la quantità totale di alcol

che devo preparare e la

quantità X, ottengo la

quantità di H2O da

aggiungere.

PREPARAZIONI: