Appunti di Tecnologia farmaceutica e laboratorio di preparazioni galeniche - capsule

CAPSULE RIGIDE

Le capsule rigide sono definite anche capsule opercolate. L’opercolo è composto da

due parti di forma cilindrica che si inseriscono l'une nell'altra. La parte inferiore è

definita Corpo, mentre quella superiore testa. Le capsule sono in genere

AUTOBLOCCANTI.

Presentano un sistema di pre-bloccaggio che impedisce ai due opercoli (testa e corpo)

di aprirsi durante il trasporto ed il caricamento della macchina. Inoltre, c'è un sistema

di bloccaggio vero e proprio per evitare l'apertura dopo il riempimento (consente di

sigillare la capsula).

A) Il modello di auto-bloccaggio viene chiamato “Snap-fit”.

B) Capsule tipo "CONI SNAP": Sono l'evoluzione dello "Snap fit".

Hanno il bordo del corpo capsula che è leggermente affusolato (tepered rim),

facilitandone il caricamento su macchine incapsulatrici ad alta velocità. Presentano dei

forellini per l'eliminazione di aria e posseggono anche il meccanismo di pre-chiusura.

C) Capsule tipo “DBcaps” utilizzate negli studi clinici.

Una volta bloccate la testa della capsula copre quasi totalmente il corpo, rendendo la

riapertura praticamente impossibile senza rompere la capsula. Garantiscono quindi

una elevata sicurezza su possibili manomissioni della capsula.

D) Capsule per rivestimento "PRESS FIT" e "X PRESS FIT": Servono per

"rivestire" compresse di dimensioni allungate, rendendole colorate e brillanti. La

macchina incapsulatrice predispone due mezze capsule umide e morbide. I

bordi delle emicapsule vengono fatti combaciare e la saldatura avviene per

riscaldamento-raffreddamento.

Ad oggi, c’è stato uno sviluppo importante soprattutto nell’ultimo anno, cioè sono

state messe sul mercato capsule già pronte che hanno la capacità di rilasciare il

contenuto e hanno all’interno una miscela polimerica che resiste all’ambiente acido

dello stomaco. Inizialmente erano state fatte per gli integratori e resistevano per 45

min all’ambiente acido dello stomaco. Il vantaggio importante è che questo vada

nell’intestino e resista allo stomaco.

Capacità standard capsule rigide : Noi in lab abbiamo sia la 0 che

la 2, quindi la 2 è la casula più

piccola che utilizziamo in lab e 0

Ad es. nella

la più grande.

capsula 0 posso ospitare 408

mg, ma anche 816 mg e questo

perché dipende dalla densità di

quella polvere.

Quindi la scelta del tipo di capsula dipenderà principalmente dal dosaggio

specifico che devo inserire all’interno della capsula. Se devo dosare 300 mg di

ibuprofene e ho a disposizione solo la 0 e la 2, nella 2 farò fatica a inserirli, quindi

opterò per la 0. Quindi sarà la conc. di attivo in base al volume che occuperà

quello specifico dosaggio che influenzerà la capsula da scegliere.

RIEMPIMENTO :

Le capsule opercolate dure possono essere riempite con:

• Solidi → polveri, granulati, pellets e compresse;

• Liquidi → soluzioni non acquose, API liquidi;

• Semisolidi → paste, miscele tissotropiche, miscele a diverso assestamento termico.

La gelatina non è compatibile con aldeidi (per formazioni di crosslink), pertanto

andranno esclusi API ed eccipienti con tale gruppo funzionale.

Sono inoltre da evitare sostanze igroscopiche, in quanto sottraendo acqua dalla

gelatina rendono l'opercolo più fragile e soggetto a rottura (in quanto l'acqua funge da

plasticizzante).

Per il motivo opposto non sono idonee nemmeno sostanze effervescenti.

Produzione industriale di opercoli di gelatina rigida: la differenza di T tra perni e

soluzione fa sì che la gelatina gelifichi immediatamente sulle superfici metalliche. I set

di perni vengono quindi sollevati lentamente dalla soluzione; essi sono rivestii di una

certa quantità di gelatina, che è proporzionale alla viscosità della soluzione. L'eccesso

di soluzione gocciola via.

Vantaggi:

Le capsule hanno un’ottima biodisponibilità

 Il rapido dissolvimento del guscio e l’assenza della compattazione che le polveri

 nella preparazione delle compresse, fanno sì che il farmaco potenzialmente

possa solubilizzare più velocemente e quindi essere più velocemente

assorbito.

Le capsule dure permettono una flessibilità di formulazione non ottenibile

 con le compresse

Spesso sono più semplici da formulare rispetto alle compresse in quanto non

 necessariamente le polveri devono possedere i requisiti di comprimibilità

indispensabili nella preparazione delle compresse.

Mascherano odori e sapori sgradevoli

 Possono essere riempite con attrezzatura poco costose e di facile

 manovrablità

La scelta degli eccipienti non richiede complessi studi.

 Le capsule offrono notevole flessibilità anche verso i test clinici negli studi

 preliminari dei farmaci.

Tuttavia, problemi di mescolamento, omogeneità della miscela di polveri e

 scorrevolezza restano molto simili a quelli che si hanno nei processi

di compressione.

RIEMPIMENTO DELLE CAPSULE

Esistono diversi tipi di macchine adibite a questo scopo, ma tutte hanno in comune le

seguenti OPERAZIONI:

1. Rettificazione: tutte le capsule vuote sono orientate con il corpo verso il basso

tramite un apposito canale che le orienta su di un piano

2. Separazione di ciascuna testa dal corpo: il processo si basa sulla differenza

di diametro tra il corpo e la testa della capsula. Il vuoto che viene creato al di

sotto del corpo dell'opercolo, attira quest'ultimo sul fondo della cavità, mentre

le teste restano sulla porzione superficiale del piatto che viene poi allontanato

per permettere il riempimento delle capsule.

3. DOSAGGIO del materiale di riempimento.

Riempimento tramite imbuto caricatore (processo semiautomatico;

 velocità di produzione 160.000 capsule in 8 ore).

Riempimento tramite cilindro caricatore sottovuoto (processo

 automatico).

Riempimento tramite pistone dosatore (macchine a disco dosatore e a

 cilindro dosatore).

4. CHIUSURA ed ESPULSIONE delle capsule piene.

Riempimento PER CADUTA:

La quantità dosata dipende dal volume delle capsule, come in una macchina

comprimitrice.

Riempimento A COCLEA:

Identico a quello per caduta, ma la coclea favorisce il riempimento (adatto a materiali

poco scorrevoli)

Formulazione delle polveri da incapsulare:

La formulazione è molto simile a quella delle polveri destinate alla compressione

diretta.

Parametri come lubrificazione, comprimibilità e scorrevolezza devono essere

considerati, anche se, rispetto al processo di compressione, alcuni diventano più

importanti di altri (in particolare la scorrevolezza diviene il parametro critico).

La formulazione viene messa a punto tramite l’uso di:

DILUENTI: servono per “aggiustare” il volume finale della miscela di polveri. In

 genere si usano eccipienti quali: l’amido, il lattosio, amido di mais anche molto

utilizzato, fosfato di calcio e la cellulosa microcristallina. Come per il processo di

compressione diretta tra i vari eccipienti sono preferiti i “tipi” a taglia maggiore

o con forma sferica (maggiore scorrevolezza), compatibilmente con le

caratteristiche dell’attivo (è difficile ottenere una miscela omogenea tra

sostanze con taglia, forma e densità molto differenti).

GLIDANTI: migliorano la scorrevolezza della miscela di polvere. I più usti sono le

 silici colloidali.

ALTRI ECCIPIENTI: può essere necessaria l'aggiunta di TENSIOATTIVI, per

 favorire la bagnabilità e quindi la dissoluzione dell'attivo. Inoltre, potrebbe

essere necessario l'aggiunta di DISINTEGRANTI per favorire la disgregazione

del blocco di polvere all'interno della capsula.

N.B. Non devono essere presenti sostanze che reagiscono con la gelatina (tipo

aldeidi) o materiali igroscopici (seccherebbero troppo l'involucro di gelatina).

In commercio e in lab troviamo delle miscele già pronte che contengono miscele già

standardizzate di diluenti, di agenti che migliorano la scorrevolezza e l’adsorbimento.

Quindi miscele standard che sono da scegliere quando so che l’attivo score poco

(es. valeriana). Se invece devo veicolare l’ibuprofene che scorre bene e non è un

estratto vegetale e quindi posso usare solo amido.

CAPSULE A RILASCIO MODIFICATO:

Capsule dure o molli a rilascio controllato sono in genere ottenute incapsulando

materiale che è già a rilascio modificato, come granuli rivestiti, sistemi micro e nano-

particellari, sistemi gelificati o gelificanti in situ.

ESEMPIO: VASEXTEN ® 10 MG capsule rigide a rilascio modificato

Attivi: barnidipina cloridrato (Trattamento ipertensione)

Eccipienti all'interno della capsula: carbossimetiletilcellulosa, polisorbato 80,

saccarosio, etilcellulosa, talco.

Involucro molle: biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172) e gelatina.

Dalla composizione non è possibile individuare la tipologia del contenuto, tuttavia, la

presenza dell'etilcellulosa ci suggerisce la possibilità che il contenuto sia a rilascio

controllato (ed in particolare prolungato). L'etilcellulosa è in genere usata per

rivestimenti a rilascio prolungato.

Quindi qui non c’è nessun tipo di rivestimento e l’unico eccipiente che imparerò a

conoscere sarà la dietilcellulosa.

Scelta del tipo di capsula: la scelta è determinata principalmente dalla CAPACITA’

della capsula, vengono scelte le capsule del tipo più piccolo in grado di contenere

tutto l’attivo richiesto, considerando il volume al versamento della formulazione. In

dipende dalla dose

breve, la scelta del tipo di capsula . Si impiegano quindi dei

diluenti per far sì che il volume apparente della miscela contenuto in ciascuna capsula

veicoli esattamente la dose richiesta.

METODICA GENERALE:

1. Si pone il o i principi attivi nel cilindro graduato precedentemente ambientato

con l’eccipiente.

2. Si sceglie il tipo di capsula da utilizzare (parte critica)

3. Si aggiunge nel cilindro la quantità di eccipiente necessaria e si attesta con

scuotimento quanto necessario

4. Si riprende la polvere e si miscela fino a renderla omogenea (parte critica)

5. Si ricontrolla il volume riassestando con scuotimenti

6. Si determina PER DIFFERENZA (peso totale meno peso dei principi attivi) la

quantità in peso dell'eccipiente, che andrà poi tariffata.

ESEMPIO: Immagino di allestire 10 capsule e ciascuna deve contenere 10 mg di

principio attivo, quindi in totale 100 mg. Metto il principio attivo (100 mg) nella

provetta, dò un paio di colpi e controllo il volume che &egra