Appunti tecnologia

Tecnologia e legislazione farmaceutica

Forme farmaceutiche

Tecnologia => messa in azione di tecnica. Farmaco => deriva dal termine greco ‘pharmakon’, che significa veleno. È una sostanza in grado di modificare una o più funzioni dell’organismo ed è usato in genere per curare o prevenire malattie. Raramente i farmaci sono usati da soli come sostanze chimiche pure, cioè molecola così com’è. Il passaggio tra molecola attiva che agisce e il modo di assumerla (quanto, come, a chi) è compito di chi deve preparare forme farmaceutiche. Compito di tecnologia farmaceutica è gestire il farmaco dandogli una formula adeguata per essere assunto da chi ne ha bisogno.

Medicamento, prodotto medicinale => sostanza o composizione finita usata per curare o per prevenire le malattie. Si ottiene per trasformazione del farmaco al fine di poter assumere caratteristiche che ne consentano la somministrazione dell’uomo e nell’animale.

La somministrazione del farmaco avviene tramite le forme farmaceutiche. Forme multidose, es. sciroppo —> si conservano. Forma farmaceutica (FF) => presentazione del farmaco destinata a una particolare via di somministrazione. È costituita da:

• Principio attivo / farmaco / sostanza medicinale => componente/i chimico/i responsabile/i dell’attività di diagnosi, trattamento o prevenzione di malattie;
• Eccipienti => sostanze ausiliarie, “inerti”, prive di proprietà curative, aggiunte al p.a. per:
  • Facilitare l’allestimento della FF (es: l’acqua in uno sciroppo);
  • Preservare il farmaco dalle aggressioni esterne (es. prevenire fenomeni di reazioni chimiche di ossidazione, idrolisi e altro, o evitare inquinamento microbiologico), per mantenerlo più stabile e migliorare il sapore (es. utilizzo di aromi e coloranti);
  • Rendere il farmaco più assorbibile da parte dell’organismo (es: compressa solida deve poter passare il soluzione).

Classificazione delle forme farmaceutiche

In base alla forma fisica:

• Solidi (polveri, compresse, supposte, capsule)
• Semisolidi (gel, unguenti, pomate, creme)
• Liquidi (soluzioni, sospensioni, sciroppi)

In base alla via di somministrazione:

• Orale (polveri, compresse, sciroppi, capsule, gocce)
• Parenterali (soluzioni, emulsioni, sospensioni)
• Esterna (soluzioni, sospensioni, creme)

Via di somministrazione NON esclude diverse forme fisiche. Composizione quali-quantitativa è solo riferita al p.a., non c’è una regola su cosa c’è prima o dopo negli eccipienti. In base alla modalità di liberazione del principio attivo:

• Forme convenzionali => forma farmaceutiche il cui rilascio del p.a. non dipende dalle caratteristiche della forma tecnologica di veicolazione —> FF a rilascio immediato
• Forme non convenzionali o a rilascio modificato => forme farmaceutiche in cui il sito di rilascio e/o la velocità di rilascio del p.a. dipende dalla forma tecnologica di veicolazione —> FF a rilascio prolungato, ritardato, controllato, ripetuto, ecc.

Inoltre, legislativamente parlando, in base alla tipologia di dosaggio si parla di:

• Forme farmaceutiche a dose singola => suddivisioni unitarie del medicinale —> es. compresse, supposte; vantaggi: precisione del dosaggio, grande facilità di impiego, protette e conservate individualmente;
• Forme farmaceutiche a dose multipla => prevedono la misurazione diretta della dose; es. sciroppi, creme, ecc.; vantaggi: adattamento della posologia; svantaggi: mancanza di precisione del dosaggio. Non vuol dire che il prodotto non è omogeneo.

Tutte le forme farmaceutiche sono riportate nella Farmacopea Italiana F.U. XII ed., obbligatoria in farmacia. Tuttavia questa non viene aggiornata da tempo —> nella pratica ci si basa sulla Farmacopea Europea. Farmacopea è fatta di monografie, cioè capitoli suddivisi a seconda dell’argomento. Un argomento sono le forme farmaceutiche. È testo di riferimento per i controlli da fare su forme farmaceutiche per garantire qualità del prodotto che si prepara.

Preparazioni oromucosali, nasali, oftalmiche, intrauterine e intramammarie per uso veterinario, parenterali, per inalazione, rettali, ecc. Intermedi => no forma finita, ma step di lavorazione di altra forma farmaceutica. Es. polveri, prodotte ad esempio con macinazione; polvere è intermedio per fare sciroppi o paste ad esempio.

Somministrazione dei farmaci

I farmaci sono preparati in modo diverso, ovvero sono venduti come preparazioni diverse di uno stesso p.a., dette forme farmaceutiche, perché ciascuna è più utile in una circostanza o per un certo tipo di malato. Solubilità, pH, costante di dissociazione: farmaco viene assorbito attraverso le membrane in forma indissociata (membrane biologiche sono lipofile). A volte scelta di forma farmaceutica dipende solo dal tipo di paziente. Ciascuna forma farmaceutica condiziona la biodisponibilità del farmaco, cioè la percentuale di dose somministrata che raggiunge i suoi siti d’azione. Rappresenta la quantità di farmaco che supera le membrane biologiche per raggiungere la circolazione sistemica, sia la velocità del fenomeno diffusivo. Indica anche quanto farmaco è disponibile nel torrente circolatorio per essere distribuito al sito di azione.

Un farmaco può essere più o meno biodisponibile, e la forma farmaceutica condiziona la biodisponibilità di un farmaco. Si può quantificare solo dosaggio di farmaco nel sangue. Capire dosaggio nel sangue di farmaco consente di capire ciò che avviene poi nel tessuto. Si quantifica, si fanno dei grafici. Profili di curve ematiche riportano in ascissa il tempo (espresso in min, h o s), e in ordinata la quantità di farmaco nel sangue.

Esempio: stesso farmaco somministrato in vie diverse —> 3 curve diverse, non si raggiunge per tutte un picco massimo con lo stesso valore, questo perché a seconda della via di somministrazione il metabolismo è diverso. Se picco è al di sotto di MEC (minima concentrazione efficace) NON c’è effetto terapeutico. Se picco invece è sopra a MEC allora c’è effetto terapeutico. Pendenza importante, importante anche concentrazione massima e pendenza della parte di eliminazione del farmaco a livello circolatorio. Area sottesa alla curva e finestra terapeutica aiuta a capire quantità realmente in grado di esplicare azione farmacologica.

Esempio Paracetamolo: forme farmaceutiche disponibili sono compresse, supposte, sciroppo, pastiglie orosolubili. Assunzione farmaco per via orale tramite ingestione —> passaggio da stomaco a fegato, che degrada il farmaco. Posso ottimizzare una via di somministrazione in modo da evitare metabolismo di primo passaggio, es. attraverso compresse orodispersibili, che si disgregano velocemente all’interno di cavità orale e si sfrutta cavità sublinguale per passare ed evitare metabolismo di primo passaggio del fegato. Biodisponibilità così del farmaco è molto più ampia, e in più c’è tempo di apparizione dell’effetto molto più rapido.

Si può arrivare a degradazione nel fegato del 70-90%, quindi la biodisponibilità di un farmaco può essere anche solo del 10%.

Vie di somministrazione orale

Diverse forme farmaceutiche => soluzioni, compresse, sospensioni, capsule. Se ho soluzione, farmaco è già sciolto —> può subire modifiche di pH. Soluzione è dispersione molecolare di un soluto in solvente. Solido quando si discioglie a livello molecolare, il sistema è monofasico.

Sospensioni per via orale: c’è corpo solido e corpo liquido. C’è passaggio fisico di dissoluzione che deve consentire a farmaco di passare in soluzione per essere assorbito. Forme rettali —> dipende molto da matrice idrofile o lipofile. Concetti fondamentali sono dissoluzione di p.a. e ripartizione tra le membrane.

Operazioni tecnologiche

• Macinazione e micronizzazione: polveri —> riduzione di dimensioni
• Solubilizzazione —> solido viene disperso in un liquido. Si può avere miscelazione di liquidi o di polveri.
• Miscelazione (solidi e liquidi)
• Emulsionamento
• Filtrazione —> es. separare liquido da solido.
• Essiccamento e liofilizzazione di solidi umidi. Liofilizzazione è un particolare tipo di essiccamento.
• Sterilizzazione => serve per determinate formule farmaceutiche. È operazione puramente farmaceutica.

Operazione = procedimento. Proprietà del solido. I 3 stati della materia sono: solido, liquido e gassoso.

I solidi possono esistere:

• Forma cristallina => unità sostituenti hanno un impaccamento ordinato che si ripete a lungo raggio punto di fusione definito;
• Amorfo => non hanno impaccamento ordinato —> non presentano punto di fusione ma temperatura di transizione;
• Polimorfo => molecole che possono impaccare in diverse forme cristalline; ogni struttura cristallina ha una sua velocità di dissoluzione —> diversa biodisponibilità; possono subire stress energetici o solubilizzazione e precipitazione, per cui ordinamento cambia;
• Idrati, solvati o co-cristalli => inclusione nella struttura cristallina di altre sostanze diverse proprietà fisico-chimiche; molecola nel reticolo ingloba solvente, che può essere acqua o altro —> fa co-cristalli nella molecola. I 7 possibili sistemi cristallini: i farmaci normalmente hanno una struttura triclina, monoclina o ortorombica. Normalmente in ambito farmaceutico interessa il triclino, il monoclino e ortorombico.

Cubico, esagonale, trigonale, tetragonale, ortorombico, monoclinico, triclinico.

Farmaco Polimorfismo

Enalapril 2 forme polimorfe: I e II, che è più stabile. Ranitidina 2 forme polimorfe: I e II. Terazosina 3 forme polimorfe: I, II e III, una forma monoidrato e una forma diidrata. Carbamazepina 3 forme non solvate (α, β) e una forma diidrata meno solubile. Warfarin Solido amorfo e clatrato cristallino. Cefuroxime 1 forma amorfa e 1 cristallina.

Polimorfismo e punto di fusione. Correlazione tra il punto di fusione dei diversi polimorfi e la loro velocità di dissoluzione, poiché il polimorfo con punto di fusione più basso (bassofondente) si dissolverà più facilmente rispetto alla forma più stabile (altofondente). Se una molecola fonde a una temperatura più alta vuol dire che ha reticolo cristallino più compatto, e quindi necessita anche di maggiore energia per andare in soluzione, si scioglie più lentamente.

Alto punto di fusione:

• Reticolo cristallino forte
• Difficile rimuovere una molecola
• Bassa velocità di dissoluzione

Basso punto di fusione:

• Reticolo cristallino debole
• Facile rimuovere una molecola
• Alta velocità di dissoluzione

Concentrazione del siero. Se quella efficace è 10μg/mL, la forma A non ci arriva. Se invece concentrazione efficace fosse 2 e quella tossica 12, bisognerebbe usare solo la forma A. Importante sia per aspetto di efficacia che per tossicità, perché può essere che una sostanza esplichi azioni tossiche.

Idrati, solvati

Idrato nel suo reticolo ha anche molecole d’acqua, ma normalmente ha una velocità di dissoluzione più bassa della forma anidra. Ci sono però dei casi dove idrato è più solubile. Grafico riporta curva costruita dove solido viene messo in acqua e a tempi prestabiliti si preleva liquido per capire quantità di farmaco dissolto. A parità di contenuto di solido, in un caso si raddoppia concentrazione di forma anidra come velocità di dissoluzione. In questo caso invece anidro è meno solubile.

Amorfo: strutture non organizzate. A volte è più solubile perché legami che tengono insieme le molecole sono più blandi —> a volte si preferisce avere amorfo per migliorare la velocità di dissoluzione. Ci sono delle operazioni che consentono di avere forma amorfa di un farmaco quando questa esiste, ad esempio con essiccamento o macinazione. Per materiali a basso peso molecolare la forma amorfa può essere ottenuta per rapida solidificazione (es. per spraydrying) oppure per rottura (es. tramite macinazione). Temperatura di transizione vetrosa (Tg): al di sotto il materiale è fragile e vetroso (glassy), al di sopra della Tg il materiale diventa gommoso (rubbery). Può avvenire ad esempio con il vetro. Molecola solo amorfa può essere più o meno ordinata e il passaggio di transizione è vetroso o gommoso. Sostanza amorfa pura può essere più utile averla nello stato gommoso —> si abbassa temperatura di transizione, cioè temperatura alla quale stato vetroso diventa gommoso. La maggior mobilità molecolare consente una rapida conversione alla forma cristallina. Per abbassare la Tg si può aggiungere un plasticizzante (acqua) che si inserisce tra le molecole vetrose, conferendo maggiore mobilità. La macinazione può portare a parziale amorfizzazione.

Macinazione

Processo di riduzione delle dimensioni delle particelle di un materiale solido, ottenuta mediante processi di tipo meccanico. Riduzione delle dimensioni è diversa a seconda del risultato che ottengo. A seconda di dimensioni che ottengo si ha:

• Frantumazione => riduzione del materiale grezzo in pezzi di dimensioni di alcuni mm; es. per fare preparati per tisane;
• Macinazione => riduzione delle dimensioni da mm ad alcune centinaia/decine di μm;
• Micronizzazione => riduzione delle dimensioni delle particelle a <10 μm, fino a particelle colloidali; più costoso, sia dal punto di vista economico che energetico.

Risultati della macinazione:

• Riduzione delle dimensioni delle particelle di materie prime grossolane —> migliore tollerabilità, capacità coprente maggiore, maggiore stabilità, penetrazione per vie aeree; più è piccola la dimensione di un solido, più è facile che questo penetri le vie aeree —> possibile pericolo per operatore; certi apparecchi sono chiusi infatti;
• Aumento area superficiale specifica di un solido, fondamentale per velocità di dissoluzione, che migliora —> migliora la biodisponibilità;
• Aumento del numero di particelle per unità di massa in cui è suddivisa la sostanza —> maggior omogeneità di miscelazione.

Riducendo di un ordine di grandezza il diametro delle particelle, l’area superficiale specifica (m²/g) aumenta di un ordine di grandezza e il numero di particelle di 3 ordini di grandezza.

Esempio: 1 particella cubica di lato 1 cm (10 mm) —> area superficiale 6 cm². Dopo macinazione si otterranno: 1000 particelle di lato 1 mm —> area superficiale 60 cm². Problemi:

• Interconversioni polimorfe del farmaco (possibile riduzione attività e stabilità)
• Degradazione del farmaco => rottura molecola, ossidazione, ecc.
• Formazione di cariche elettriche sulla superficie agglomerazione
• Peggioramento delle caratteristiche di bagnabilità del macinato, polvere può diventare meno affine all’acqua —> es. talco
• Formazioni particelle molto fini --> contaminazioni ambiente di lavoro e intossicazioni
• Rischio di esplosione

Proprietà dei materiali che influenzano la macinazione:

• Durezza => sulla scala di Mohs. All’apice si trova il diamante (grado di durezza >7), all’altro estremo si trova il talco (durezza <3). Tra i farmaci amobarbitale considerato duro e abrasivo; se è troppo morbido si attacca e si fa fatica a macinare;
• Adesività => più un materiale è adesivo, maggiormente difficile la sua macinazione. Soluzione: co-macinazione con idoneo eccipiente (es. talco);
• Temperatura di rammollimento => durante la macinazione avviene il riscaldamento del materiale —> problema es. per sostanze grasse; rammollimento è a metà tra fase solido e fase liquida; ad esempio per supposte si guarda come varia intervallo di rammollimento; soluzione: preraffreddare il materiale o usare macchinario provvisto di sistema di refrigerazione;
• Contenuto di umidità o di solventi => presenza di alti contenuti di umidità o solventi che aumentano elasticità e adesività del materiale. Soluzione: essiccamento precedente alla macinazione;
• Plasticità => se materiale è plastico si può deformare, e quindi materiale può non venire ridotto di dimensioni —> si cerca di modificare temperature oppure si aggiunge sostanza; es. canfora o certi polimeri che presentano comportamento plastico. Soluzione: macinazione per intermedio, cioè aggiungendo sostanze che possono essere successivamente eliminate, o intenso raffreddamento. Es. canfora con aggiunta di alcol che poi viene eliminato per evaporazione.

Teoria di Kick

Ogni processo ha una sua legge fisica che regola il processo. Macinazione non è un processo efficiente, perché è dispendioso, si spreca molta più energia rispetto a risultato finale, e maggior parte di energia impiegata nella macinazione è energia persa. Unica cosa che si può valutare è energia necessaria per ridurre dimensioni del solido. Sono state elaborate diverse teorie, che possono essere applicate a famiglie di solidi, soprattutto in base a dimensioni di partenza e a quelle che si vogliono ottenere.