Appunti di Tecnologia farmaceutica e laboratorio di preparazioni galeniche - sistemi dispersi

CRISTALLIZZAZIONE.

Tale stato di SOVRASATURAZIONE può essere principalmente dovuto:

Alla presenza di solido allo STATO AMORFO (che è di solito più solubile di quello

o cristallino)

All’uso di SOSTANZE POLIMORFE che presentano varie forme cristalline con

o solubilità diverse

A TRATTAMENTI MECCANICI drastici

o Ad oscillazioni di TEMPERATURA

o

2. FLOCCULAZIONE e DEFLOCCULAZIONE

Le particelle disperse in un liquido sono soggette a FORZE ATTRATTIVE (London Van

der Waals) e REPULSIVE (cariche elettriche). Queste ultime dipendono dalla presenza

di cariche sulla superficie, ad esempio, per adsorbimento di ioni del liquido circostante

o per ionizzazione delle molecole alla superficie.

Gli ioni formano intorno alla particella un DOPPIO STRATO:

uno STRATO FISSO sulla superficie delle particelle,

 UNO STRATO MOBILE che fa parte del mezzo liquido, che può neutralizzare

 più o meno le forze repulsive delle cariche dello stesso segno del primo strato

(strato di Stern + strato diffuso).

A una certa distanza dalla superficie delle particelle, la concentrazione di anioni e

cationi diventa uguale

(NEUTRALITA ELETTRICA).

La differenza di potenziale tra il primo strato di carica e la regione del solvente

elettricamente neutra, è rappresenta dal

POTENZIALE ZETA= è un indice della STABILITA’ dei sistemi dispersi.

Potenziale zeta ALTO: prevalgono le forze repulsive, le particelle si

 RESPINGONO

Il sistema rimane stabile per più tempo, ma poi genere un sistema DEFLOCCULATO.

Potenziale zeta BASSO: prevalgono le forze attrattive, le particelle si

 AGGREGANO per formare i flocculi.

Tende ad aggregare rapidamente formando un sistema FLOCCULATO.

Questa differenziazione è molto importante in relazione alla VELOCITA’ e al TIPO di

SEDIMENTAZIONE.

Sospensione DEFLOCCULATA:

• Il sedimento si forma più lentamente.

• Le particelle si depositano sul fondo a stretto contatto tra loro.

• Si depositano prima le particelle più GRANDI poi le più FINI secondo la legge di

Stokes.

• Il liquido soprastante resta torbido per un lungo periodo di tempo.

Le particelle più piccole si depositano negli spazi vuoti tra le più grandi e vengono

gradualmente

compresse dal peso delle particelle che stanno sopra (formazione di un sedimento

consistente e compatto detto “cake” difficilmente risospendibile).

Sospensione FLOCCULATA:

Si formano FLOCCULI LEGGERI (fiocchi) che lasciano uno strato di liquido sopra il

sedimento.

Il sedimento e spugnoso e voluminoso, facilmente risospendibile per blanda

agitazione.

Nelle dispersioni di materiali liofobi avviene un fenomeno che si verifica solo in

particolari condizioni quando le dimensioni sono COLLOIDALI.

Con l’aumentare della distanza fra le particelle, le forze di attrazione diminuiscono

meno delle forze di repulsione per cui nella curva, che dà la risultante dell’energia

totale con la distanza, oltre ad un MINIMO PRIMARIO vi è anche un MINIMO

SECONDARIO.

Se la repulsione fra le particelle ha un valore elevato che ne impedisce l’aggregazione

nel MINIMO PRIMARIO esse restano separate ed il sistema è detto “DEFLOCCULATO”,

“disperso” o “peptizzato”. Lentamente si forma un deposito.

Se invece di esservi repulsione vi è aggregazione ma questa avviene nel MINIMO

SECONDARIO, si ottengono dei fiocchi formati da particelle che conservano ancora un

film liquido e che sono tenute insieme da deboli forze. Il sistema e detto

“FLOCCULATO” e gli aggregati sono chiamati “flocculi”.

Due PARAMETRI sono usati per studiare il tipo di sedimentazione:

1) Grado o volume di sedimentazione (F)

Rappresenta il rapporto tra il VOLUME DI SEDIMENTO (Vu) e il VOLUME

TOTALE della sospensione (VO). Ha valori compresi tra poco più di zero e 1.

Più i valori si avvicinano ad 1, più il sedimento e voluminoso ed il sistema

flocculato.

2) Grado di flocculazione (b)

Mette in relazione il volume di un sedimento FLOCCULATA (F) al volume di

un sedimento di una sospensione DEFLOCCULATA (F∞) della stessa

sospensione.

È quindi una espressione dell’AUMENTO DEL VOLUME di sedimentazione

derivante dalla flocculazione.

ES. Calcolare il grado di sedimentazione (deflocculata) di una sospensione di

CARBONATO DI MAGNESIO in acqua al 5% (m/v).

Il volume iniziale Vo è 100 ml, mentre il volume finale del sedimento Vu è 30 ml.

Se il grado di flocculazione β e 1.3 qual e il grado di sedimentazione F∞ di una

sospensione deflocculata?

Le sospensioni FLOCCULATE:

Sono SISTEMI INSTABILI, ma una volta formatosi il sedimento sono FACILMENTE

RISOSPENDIBILI,

generando un sistema temporaneamente omogeneo. Per questo motivo si tende a

preparare sospensioni tramite il processo di FLOCCULAZIONE CONTROLLATA.

trovare sperimentalmente la quantità di AGENTE

Tale processo consiste nel

FLOCCULANTE (es. elettroliti) con cui si ottiene il massimo grado di sedimentazione .

L’aspetto della sospensione flocculata non è cruciale, l’importante è che la

risospendibilità sia buona e si ottenga di nuovo una dispersione omogenea.

Una sospensione flocculata può essere preparata tramite l’aggiunta di AGENTI

FLOCCULANTI, partendo da un sistema deflocculato

ELETTROLITI di carica contraria a quella che circonda le particelle.



Diminuiscono la carica elettrica di superficie e le forze repulsive, abbassano il

potenziale zeta;

TENSIOATTIVI



I tensioattivi IONICI si comportano come gli elettroliti, vengono adsorbiti sulla

superficie solida neutralizzandone prima la carica e poi, per ulteriore adsorbimento ne

cambiano la polarità; i tensioattivi NON IONICI vengono invece adsorbiti come

micelle, alterando le dimensioni delle particelle ed innescando interazioni adesive;

COLLOIDI IDROFILI



I colloidi idrofili, solitamente carichi negativamente, come le gomme naturali, derivati

cellulosa e gelatina, agiscono come COLLOIDI PROTETTORI impedendo alle

particelle che sedimentano di formare un deposito compatto. Possono agire anche

come MEZZI FLOCCULANTI, perché parte della catena si adsorbe sulla superficie

delle particelle, mentre la parte ramificata permette la formazione di ponti tra le

particelle sospese.

FORMULAZIONE DELLE SOSPENSIONI:

Le sospensioni sono sistemi complessi e di non facile realizzazione per problemi

di stabilità fisica,

per numero dei componenti, per proprietà organolettiche.

I componenti di una sospensione possono essere riassunti come:

• VEICOLO (in genere acqua, raramente glicoli, oli o PEG)

• AGENTI BAGNANTI

• VISCOSIZZANTI-SOSPENDENTI

• AGENTI FLOCULANTI

• Conservanti (come per le soluzioni)

• Edulcoranti

• Aromatizzanti

• Coloranti

Oltre alle sospensioni già pronte, sono molto diffuse le sospensioni da ricostituire.

PREPARAZIONE delle sospensioni:

1. La polvere da sospendere deve avere un GRADO DI FINEZZA tale da garantire un

adeguata biodisponibilità, stabilità fisica e tollerabilità locale.

2. Il farmaco viene finemente suddiviso e MISCELATO con l’agente sospendente (es.

gomme)

3. Alla miscela si aggiunge poco a poco sempre mescolando la quantità necessaria

della FASE ACQUOSA, nella quale sono stati precedentemente disciolti i componenti

solubili.

BIODISPONIBILITA’ dei farmaci dalle sospensioni

Dopo assunzione orale di una sospensione, il farmaco bagnato è presente nei

 fluidi gastrointestinali in forma estremamente suddivisa.

La dissoluzione può avvenire rapidamente, anche se la velocità di rilascio del

 farmaco dalla sospensione dipenderà dalla viscosità della preparazione.

Solitamente la velocita di rilascio dell’attivo da una sospensione è più lenta

 rispetto a quella da una soluzione.

Spesso i farmaci sono formulati come sospensioni per iniezioni intra-muscolari,

 intra-articolari o sottocutanee, al fine di prolungare il rilascio del farmaco.

La penicillina V (o fenossimetilpenicillina), che normalmente è solubile in acqua, può

venire sintetizzata come sale insolubile di procaina. Dopo iniezione intramuscolare,

come sospensione, la velocità di rilascio sarà sufficientemente rallentata da

mantenere adeguati livelli di farmaco nel sangue per oltre 24 ore.

Un ulteriore prolungamento dell’effetto può essere raggiunto includendo nella

preparazione stearato di alluminio che provoca la formazione di un gel.

Se il farmaco è sospeso in un olio, che dopo l’iniezione rimarrà nel sito come

goccioline, il rilascio dell’attivo avverrà molto più lentamente rispetto a una

sospensione acquosa.

CONTROLLI sulle sospensioni

Granulometria:

 Va controllata prima dell’impiego nella preparazione, sul prodotto finito e

durante l’invecchiamento. Vanno controllati i fenomeni di ingrossamento delle

particelle, in particolar modo per le sospensioni parenterali e oftalmiche. Un

eccessivo aumento può rendere difficoltosa o addirittura impossibile la

siringabilità e non tollerabile un preparato oftalmico.

La misurazione si può effettuare con il microscopio o con il Coulter Counter.

Sedimentazione e risospendibilità:

 La valutazione quantitativa della sedimentazione viene effettuata usando

cilindri graduati e rilevando a tempi prestabiliti l’altezza del deposito che si

forma in condizioni di riposo.

Sono accettabili sedimentazioni più vistose, purché il sedimento, anche dopo

lungo riposo, sia perfettamente risospendibile e fornisca una dispersione

uniforme delle particelle

Viscosità:

 La determinazione della viscosità si effettua con viscosimetri ROTAZIONALI.

Questo controllo è utile in fase di produzione per rilevare eventuali differenze di

viscosità da lotto a lotto, che sul prodotto finito. Nei preparati parenterali la

viscosità non deve superare certi valori, per garantire la SIRINGABILITÀ.

Densità

 Invecchiamento accelerato:

 L’utilizzazione dell’invecchiamento accelerato a elevate temperature e il

sottoporre una sospensione a cicli termici (caldo/freddo) sono considerate prove

particolarmente drastiche e

soltanto orientative per la PREVISIONE DI STABILITÀ.

Risultati chimico-fisici positivi dopo tre mesi a 40°C e 75% di umidità relative

sono indicativi di una buona stabilità.

Titolo dei componenti attivi.



Condizioni formulative:

• DIMENSIONI PARTICELLE: ridurre i principi attivi in polvere molto fine.

• Il BAGNANTE rende “idrofiliche” le particelle idrofobiche, consentendone