Appunti di Patologia generale

TUMORI ORMONO-RESPONSIVI

Sono tumori la cui crescita dipende da ormoni (esempi: tumore alla prostata, alla mammella,

alla tiroide). La terapia in questi casi ha successo quando si va ad inibire il segnale dovuto

all’ormone, in modo che non arrivi al tumore. La mancanza dell’ormone blocca la crescita

tumorale, ma un piccolo clone che non dipendeva dall’ormone continua a svilupparsi e il

paziente va incontro a progressione neoplastica. Il nuovo tumore non risponde alla terapia, è

resistente al trattamento. In questo caso è proprio il trattamento a selezionare un clone

preesistente.

ADATTAMENTO METABOLICO

Le alterazioni metaboliche nei tumori giustificano una la metodica diagnostica chiamata PET.

La glicolisi metabolica viene chiamata effetto Warburg. Lo switch metabolico conferisce

vantaggio anche in ambiente ipossico. L’effetto Warburg consiste nella riduzione dell’uso del

ciclo di Krebs aumentando l’attività della glicolisi. Si ha uno svantaggio a livello energetico,

perché il ciclo di Krebs consente di ottenere più ATP rispetto alla glicolisi. Le cellule tumorali

però adottano questo switch metabolico perché questo permette loro di sopravvivere in

ambiente ipossico e di ottenere tanti intermedi, che servono alla cellula tumorale per scopi

biosintetici. Inoltre, la cellula in questo modo risulta arricchita di glutatione, che è uno dei più

importanti meccanismi di difesa verso lo stress ossidativo, che nelle cellule tumorali è molto

importante, per poter crescere in situazioni svantaggiose. La PET è un esame che usa il

glucosio 18-fluorodeossiglucosio, ovvero una molecola fluorescente che viene captato dai

tessuti tumorali. Questo esame diagnostico non può essere usato per cervello e vescica,

perché a questo livello si ha un accumulo fisiologico del glucosio radio marcato. 48

RESISTENZA AI TRATTAMENTI TERAPEUTICI

Una cellula diventa resistente a un farmaco in seguito a molti fattori:

 rallentamento dell’ingresso del farmaco nella cellula

 rapida degradazione del farmaco per induzione enzimatica

 aumentata produzione della molecola inibita dal farmaco

 MDR: le cellule normalmente hanno cellule di efflusso per gli xenobiotici. Le cellule

tumorali imparano che queste pompe ATP dipendenti possono tornare loro utili per

espellere i farmaci. Questa pompa non è selettiva per un farmaco, ma una volta

espressa può espellere diversi farmaci (Multi Drug Resistance)

EZIOLOGIA DEI TUMORI

CAUSE CHIMICHE

Quando si parla di cause chimiche si parla di cancerogeni chimici. Nel 1775 Percival Pott

osserva che gli individui che avevano fatto gli spazzacamini in età giovane avevano

un’incidenza di tumore allo scroto molto maggiore rispetto alla norma. È stato il primo a

chiedere al re/regina di invitare la gente a lavarsi, e il solo cambiamento a livello igienico fece

ridurre i rischi. Alla metà del secolo scorso iniziarono i primi studi in modelli sperimentali per

capire se le sostanze chimiche potessero effettivamente portare allo sviluppo di tumori.

I composti chimici furono divisi in:

 inizianti: composti che hanno caratteristiche mutagene. Un iniziante è un mutageno,

una sostanza in grado di mutare il DNA in modo irreversibile. L’iniziazione è un evento

irreversibile a danno di un sito bersaglio del DNA

 promuoventi: agenti non mutageni, ma composti capaci di influenzare in modo

reversibile l’attività proliferativa e/o differenziativa della cellula. La promozione si

sviluppa attraverso ripetuti trattamenti (o eventi) in tessuti contenenti cellule iniziate).

I conigli usati per lo studio furono trattati a livello cutaneo spennellando la superficie con 7-

12 dimetilbenzantracene (DMBA) e con TPA. Una sola applicazione di queste sostanze non

portava a sviluppo del tumore. Unirono composti iniziante e composto promuovente e fecero

vari test:

- Con una sola spennellata di iniziante e spennellate ravvicinate di promuovente e ciò

portava a tumore

- Con spennellata di iniziante, aspettarono del tempo, diedero spennellate di

promuovente e il tumore si sviluppava.

- Spennellando prima promuovente più volte e poi l’iniziante il tumore non si sviluppa

- Spennellando iniziante prima e successivamente promotore, ma a una certa distanza,

non si sviluppa tumore.

- Più spennellate di iniziante anche a distanza portano ad insorgenza di tumore. 49

Fattori promuoventi nell’uomo solo quelli che stimolano la proliferazione cellulare.

Gli oncologi non consigliano la terapia a base di estrogeni compensativi in menopausa, a

differenza dei ginecologi. Se, come è probabile, ci sono cellule iniziate a livello mammario, la

somministrazione di cura estrogenica può portare a sviluppo tumorale.

Gli inizianti sono mutageni, che nella loro struttura hanno siti elettrofili che permettono loro

di interagire con il DNA. Le molecole elettrofile creano legami covalenti con acidi nucleici e

proteine formando gli addotti con il DNA.

Il cancerogeno chimico può essere:

- diretto: ha centri elettrofili nella sua struttura agenti alchilanti (beta-propriolattone,

dimetilsolfato, diepossibutano, chemioterapici antitumorali), agenti acilanti (1-acetil

imidazolo, dimetilcarbamil cloruro)

- Gli agenti alchilanti alchilano le basi del DNA, alcuni sono metilanti. Si ha un sistema

di riparo, ovvero il trasferimento alchilante, ma è facilmente saturabile.

I primi agenti alchilanti identificati sono state le mostarde azotate. Nel 1946 sono state

definiti i primi farmaci chemioterapici. Durante la Seconda guerra mondiale si

utilizzava il gas iprite come farmaco. Ci fu un incidente in un porto che portò a

liberazione di questo gas e contaminò molti soldati, che andarono in contro a problemi

ematici, e in particolare a un calo di globuli bianchi. Alcuni medici provarono ad

utilizzare questi composti per trattare alcune leucemie resistenti alla radioterapia. Nel

1949 le mostarde azotate furono autorizzate per il trattamento.

- indiretto: la molecola di origine (precancerogeno) non ha queste strutture, ma deve

subire metabolizzazione per diventare cancerogeno.

L’organismo nel tentativo di detossificare da questi composti crea intermedi più

reattivi. La famiglia di enzimi necessari della metabolizzazione è quella dei citocromi

P450. Il precancerogeno viene metabolizzato prima in cancerogeno intermedio e poi

in cancerogeno terminale. Gli enzimi collegati al citocromo p450 dipendono dai geni

CYP, che sono polimorfi, ovvero sono presenti in tante varianti alleliche. PErsone che

vivono nello stesso ambiente e che hanno lo stesso stile di vita hanno rischi legati al

tumore differenti, perché la popolazione può essere divisa in metabolizzatori rapidi e

metabolizzatori lenti (a seconda delle varianti alleliche). Tra le varianti alleliche più

importanti si ha il CYP1A1 che ha una frequenza del 10% nella popolazione ed è un

metabolizzatore rapido del fumo di sigaretta, che quindi è legato a tumori dei polmoni,

laringe e lingua e il CYP2E1, che metabolizza velocemente le N-nitrosammine. 50

Glutatione S-transferasi: enzima di detossificazione coinvolto nella eliminazione degli

idrocarburi aromatici policiclici. Polimorfo. Il circa 505% dei soggetti bianchi il locus

genico è interamente deleto e questi soggetti hanno un maggior rischio di tumori se

esposti al fumo di sigaretta.

Un esempio importante di composti precancerogeno sono quelli appartenenti alla

famiglia degli idrocarburi policiclici, che si trovano eni gas di scarico delle automobili,

nel fumo di sigaretta. Il dimetilamminoazobenzene (giallo burro) veniva usato come

colorante alimentare e si è dimostrato essere precancerogeno.

conversione metabolica del benzo(a)pirene: durante la metabolizzazione di questo

precancerogeno si formano alcuni intermedi che possono essere eliminati e altri intermedi

che invece sono reattivi. Durante il metabolismo del benzoapirene si ha la formazione di

epossidi.

Si hanno due possibilità:

1. Si forma BaP-4,5-epossido che viene coniugato con acido glucuronico ed escreto,

reazione di fase 2: il composto non è più pericoloso perché l’organismo in questo modo se

ne disfa;

2. Si forma BaP-7,8-epossido che questo diventa substrato di un epossido idratasi che lo

trasforma in BaP-7,8-diidrodiolo; quest’ultimo diventa a sua volta substrato di una

monossigenasi che lo trasforma nel cancerogeno terminale: BaP-7,8-diolo-9,10-epossido.

Centri elettrofili interagiscono con centri nucleofili sul DNA e si forma l’addotto.

Ammine aromatiche

La molecola più semplice, tossica ma non cancerogena è l’anilina.

Sono state associate a tumori alla vescica. Sono sostanze costituite da una struttura aromatica

nella quale almeno uno degli atomi di idrogeno è sostituito da un gruppo amminico (NH2-).

La molecola più semplice, tossica ma non cancerogena, è l’anilina.

Cancerogeni sono alcuni suoi derivati formatisi per condensazione e forniti di almeno due

anelli aromatici. L’anilina fu il primo composto ad essere sospettato di provocare il cancro alla

vescica.

La difenildiamina o benzidina è cancerogena, così come la 2-naftilamina.

La naftilamina e la benzidina sono prodotti di partenza per la sintesi di coloranti. La naftilamina

è presente anche nel fumo della combustione del tabacco. Entrambe sono associate al cancro

della vescica. Questo è un altro esempio di tumore professionale: gli addetti alla produzione

di vernici sviluppavano, 20-30 anni dopo, carcinoma alla vescica. Questi composti

determinano una mutazione in un oncogene critico: RAS. La naftilamina, nel fegato, diventa

glicuronata e solforata, ma quando arriva nella vescica (solo nell’uomo) diventa substrato

della β-glicuronidasi: viene perso il residuo glicuronico, viene persa la solubilità e viene

acquisita la capacità di interagire con il DNA. 51

Il cancerogeno precipita nella vescica accumulandosi a livello dell’epitelio e trasforma queste

cellule in cellule tumorali; quindi, dà origine al carcinoma della vescica.

l primo sintomo è l’ematuria; tale tumore viene trattato mediante la chirurgia e la

chemioterapia ipertermica (a temperature elevate). Tra i composti azoici è da ricordare il 4-

dimetilaminoazobenzene perché rappresenta un esempio storico di frode alimentare con

danno gravissimo al consumatore. É un composto cancerogeno utilizzato nella colorazione del

burro (giallo burro) delle paste alimentari all’uovo, delle carni di pollo e delle arance da

conservare.

Nitrosamine e nitrosammine

Nella loro molecola è presente un gruppo N-nitroso (N-NO). Alcune di queste si sono

dimostrate cancerogene negli animali da laboratorio. Sono presenti in ambienti di lavoro di

industrie della gomma e di impianti di vulcanizzazione (per smaltimento