Appunti di Patologia generale

CRP

● Fibrinogeno

● Sieroamiloide A: proteina

● plasmatica che aumentando

l’infiammazione forma l’amiloide

nei tessuti

Tali proteine determinano:

biochimico

Fenomeno

● (equilibrio del Fe)

neuroendocrino

Fenomeno

● (febbre) metabolico (dolore

Fenomeno

● muscolare) ematologico

Fenomeno

● (leucocitosi): con le cellule

staminali pluripotenti

(determinato da fattori di

crescita GM, CSF, IL-1, IL-6, IL-3):

Progenitore linfoide:

● 148

Linfociti T

● Linfociti NK

●

Progenitore mieloide:

● Eritrociti

● Monociti

● Granulociti: leucociti, eosinofili e basofili

●

Aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES)

● Modificazione della concentrazione plasmatica di alcuni cationi bivalenti (diminuzione

● di Fe e Zn , aumento di Cu )

2+ 2+ 2+

Queste sono risposte di fase acuta che viene attuata nelle prime ore, poi si conclude

rapidamente nei successivi giorni

Aumento della proteolisi muscolare e dei processi catabolici

● Risposta immunitaria (stimolazione e proliferazione cellule B, T e NK)

● Sonnolenza e mancanza di appetito, mialgia

●

Tutti questi e etti, per quanto molto diversi tra loro, sono conseguenti alla produzione di

TNF, IL-1 e IL-6 (pirogeni endogeni) da parte dei macrofagi a seguito della esposizione a

pirogeni esogeni (LPS).

Gli e etti sistemici sono dati dalla maggiore produzione di citochine, infatti, si ha uno

shock se si ha l’aumento delle citochine (la produzione non è più regolata) tale per cui si

verifica coagulazione intravasale nei vasi e formazione di trombi.

Leucocitosi

Aumento dei globuli bianchi circolanti

● Serve ad aumentare la disponibilità dei e ettori cellulari e quindi amplifica l’immunità

● innata e i meccanismi di riparazione 149

È determinata dalla proliferazione

● dei precursori leucocitari: fattori di

crescita (CSF) prodotti da varie

cellule (soprattutto monociti e

cellule endoteliali) durante

l’infiammazione stimolano la

iperplasia del midollo osseo.

A seconda dell’origine

● dell’infiammazione incrementa un

pool diverso di leucociti:

Neutrofilia: infiammazione

● acuta

Eosinofilia: flogosi allergica e

● infezioni parassitarie

Monocitosi linfocitosi

e

● (linfomonocitosi): infiammazione

croniche

Quindi l’aumento dei globuli bianchi circolanti e la definizione della natura della leucocitosi

rappresentano un importante ausilio diagnostico per definire la natura dello stimolo

flogogeno.

Patogenesi della febbre

È un aumento generalizzato della temperatura corporea dovuto ad una diversa taratura

della soglia di termoregolazione del meccanismo centrale controllato dall’ipotalamo

(“setpoint” ipotalamico).

È la conseguenza dell’aumento della concentrazione dei pirogeni esogeni (LPS).

Tutte queste sostanze agiscono causando il rilascio dei pirogeni endogeni (IL-1, IL-6, TNF)

da parte di monociti e macrofagi.

I pirogeni endogeni inducono la sintesi di prostaglandine (PGE2) nel SNC, che con

mecanismo non perfettamente noto, fissano a livello ipotalamico la soglia di regolazione

della temperatura ad un valore più alto del normale

Decorso clinico della febbre

Fase del rialzo termico o prodromica di acesa

● A seguito della variazione del set-point ipotalamico:

Aumento della termogenesi (sensazione di freddo): la temperatura corporea è

● inferiore a quella impostata dal termostato ipotalamico, ciò comporta a:

Brividi: contrazione involontaria dei muscoli per scaldarsi

● Non-da-brivido (grasso bruno e fegato)

●

Diminuzione della termodispersione per vasocostrizione periferica (pallore, estremità

● fredde)

Riduzione della perdita di calore per aggiustamenti comportamentali

●

Fase dell’acme o fastigio: la termoregolazione ha raggiunto un nuovo equilibrio ad un

● livello più alto. La temperatura corporea coincide con quella del termostato ipotalamico

e raggiunto il nuovo equilibrio il soggetto presenta cute arrossata, calda e secca. Può

esserci sonnolenza, polso accelerato e anche la frequenza respiratoria può essere

accelerata. 150

Fase di defervescenza: al cessare della sintesi di pirogeni endogeni, il sistema torna a

● regolarsi sui valori normali. Tale fase può avvenire per:

Crisi: la temperatura torna alla norma in qualche decina di minuti

● Lisi: la temperatura discende lentamente in ore o giorni senza evidenti sintomi

● manifestazioni termodispersive:

Dominano

● Sudorazione

● Vasodilatazione

● Modificazioni comportamentali

●

Il rialzo termico febbrile assume andamenti caratteristici a seconda delle cause che

producono la febbre.

Nei pazienti a etti da malattie infettive l’andamento della febbre fornisce indizi per

l’individuazione dell’agente eziologico.

Dal punto di vista dell’andamento temporale della temperatura si distinguono febbri:

Continua (polmonite pneumococcica)

● Remittenti: la temperatura oscilla di più gradi nelle 24 ore (broncopolmonite)

● Intermittenti: la temperatura oscilla ciclicamente (malaria, setticemia)

● Ricorrenti periodiche

o (artrite reumatoide)

●

La febbre è una risposta (costosa in termini energetici) mantenuta durante tutta

l’evoluzione.

Alcuni microrganismi muoiono a temperature raggiunte durante la febbre , quindi

● almeno nelle infezioni sembra essere utile

La funzionalità e la mobilità dei leucociti è fortemente aumentata dall’aumento della

● temperatura

La maggior proliferazione dei linfociti T avviene ad una temperatura ottimale di 39.5°C

● Le febbri superiori a 40-41°C sono generalmente pericolose

●

La risposta di fase acuta

Incremento del contenuto proteico del plasma a carico di proteine sintetizzate e secrete

● nel sangue dal fegato

La sintesi di tali proteine è stimolata da citochine infiammatorie (IL-1, IL-6, TNF- )

● α

Proteine di fase acuta

Le proteine plasmatiche di nuova sintesi o quelle

di cui la sintesi è aumentata vengono definite

proteine di fase acuta (per precocità della loro

comparsa). Queste vengono sintetizzate e secrete

nel sangue dagli epatociti una volta che essi sono

stati stimolati da citochine. La risposta di fase

acuta determina:

Riduzione della sintesi di alcune proteine

● (albumina)

Diminuzione del Fe plasmatico (in molti

● organismi è un fattore di crescita batterica)

Aumento del C3 (fondamentale del

● complemento) 151

Aumento della proteina C reattiva (PCR): si lega a numerosi tipi di superficie (funge da

● opsonina, influenza l’aggregazione piastrinica)

Aumento della 1-antitripsina: inattiva numerose proteasi che potrebbero danneggiare i

● α

tessuti

Aumento del fibrinogeno: coagulazione e risposta infiammatoria

● Aumento della proteina A amiloide del siero: immunità innata

● Aumento della proteina P amiloide del siero: opsonina

●

Proteina C-reattiva

Usata in diagnostica per valutare le risposte infiammatorie, essa è una proteina

pentrassina.

Gruppo di proteine pentameriche tra cui la proteina C reattiva (PCR), la sieroamiloide P

(SAP) e la pentrassina 3 (PTX3) che fungono da opsonine.

PCR e SAP riconoscono i fosfolipidi di membrane batteriche e di cellule apoptotiche. Una

volta riconosciuti i propri bersagli cellulari ne provocano la distruzione mediante fagocitosi

o attivazione del sistema del complemento.

È sintetizzata dal fegato e aumenta nel croso di infiammazione in risposta alla IL-6.

● Fisiologicamente partecipa all’attivazione del complemento.

Valori di riferimento 0.8-0.3 mg/L

● È la proteina plasmatica che meglio si adatta ad una valutazione diretta e quantitativa

● della risposta della fase acuta poiché:

Ha un’emivita breve e una velocità di eliminazione dal sangue costante per cui la sua

● concentrazione dipende solo dalla entità della sintesi epatica

Il suo aumento si osserva 6-8 ore dopo il danno tissutale (sale in maniera netta a 200

● mg/L) e procede in maniera esponenziale, raddoppiando ogni 8-9 ore e

raggiungendo il picco massimo dopo 48 ore, con valori anche centinaia di volte

superiori a quelli di riferimento.

I livelli rimangono elevati durante la fase acuta e

● ritornano rapidamente alla normalità con

l’esaurirsi del processo infiammatorio

Marker di infiammazione acuta e di infezione

● batterica, mentre non aumenta in corso di infezione

virale

Livelli superiori a 5 mg/L in assenza di infezioni

● batteriche: marker di infiammazione cronica o di stato

infiammatorio associato a patologia aterosclerotica

(utile per l’inquadramento del rischio di patologia

cardiovascolare)

Aumento della VES

In conseguenza dell’aumento del fibrinogeno si ha:

Aumento della VES perchè il fibrinogeno si lega agli eritrociti e maschera le cariche

negative che normalmente tenderebbero ad allontanarli. A causa di ciò essi tendono ad

impilarsi, formando dei rouleaux che, avendo peso maggiore dei singoli eritrociti,

precipitano più rapidamente. Questo test permette in modo rapido di sapere se si è

verificato un danno tissutale e quanto sia grave. La VES riflette la risposta di fase acuta. 152

Esiti dell’infiammazione acuta

Risoluzione

Eliminazione dell’agente che ha prodotto il danno e rigenerazione del tessuto danneggiato

con recupero funzionale. Poca distruzione tissutale. Ruolo importante della fagocitosi e

dell’apoptosi.

La risoluzione completa si verifica quando lo stimolo e la durata del processo, quindi dei

danni, sono di scarsa entità e reversibili. Si ha quindi il ritorno del tessuto alla completa

normalità. Essa prevede:

Neutralizzazione o perdita spontanea dell’attività dei mediatori chimici con il successivo

● ripristino della normale permeabilità vascolare

Cessazione dell’infiltrato leucocitario

● La morte (per apoptosi di cellule riconosciute da segnali) dei neutrofili

● La rimozione dei liquidi e delle proteine dell’essudato, dei leucociti, degli agenti estranei

● e dei detriti cellulari. I vasi linfatici e i macrofagi giocano un ruolo importante in queste

fasi.

La risoluzione dell’infiammazione consiste in un blocco del reclutamento di neutrofili e

potenziamento del reclutamento di monociti (eliminati i detriti) 153

Cambiamento di classe dei mediatori lipidici 154

Azioni generali dei mediatori della risoluzione “specialized pro-resolving mediators”

Ferma la transmigrazione PMN e la chemiotassi, rompe gli eosinofili

● Blocca le prostaglandine e i le