Patologia - Appunti

PATOLOGIA 1

Patologia = studio (lógos) della malattia (páthos). →

Condizione patologica: cosa c’è di alterato rispetto alla condizione siologica Modi cazioni strutturali, biochimiche e funzionali che

determinano la malattia.

Patologia = patologia generale + patologia sistemica;

Patologia generale: cause della malattia (reazioni cellulari o difetti ereditari);

Patologia sistemica (patologia d’organo): disturbi a carico di tessuti o organi.

PROCESSO PATOLOGICO:

I 4 elementi di un (meccanismi responsabili dello sviluppo di un malattia)

Eziologia

1. (cause: fattori genetici; fattori eziologici acquisiti) (si può così far in modo che il soggetto non sia più esposto all’agente

patogeno);

Patogenesi

2. (meccanismi di insorgenza: alterazioni molecolari utili per la terapia) (utile per la cura della malattia, per impedire che

la disfunzione avvenga: si può attivare una terapia farmacologica mirata);

Alterazioni molecolari e morfologiche

3. (alterazioni biochimiche e strutturali);

Manifestazioni cliniche

4. (conseguenze funzionali: sintomi, decorso clinico ed esito) (per capire se un meccanismo patogenetico

→

è in atto, fare un prima diagnosi in base ai sintomi sintomatologia).

DANNO, MORTE E ADATTAMENTO CELLULARE

RISPOSTE CELLULARI A STRESS E STIMOLI DANNOSI

Omeostasi: capacità di soddisfare le richieste siologiche mantenendo uno stato di

equilibrio.

Adattamento: risposte funzionali e strutturali reversibili a stress. Si raggiunge un nuovo

stato di equilibrio che permette di mantenere le proprie funzioni cellulari (si può avere a

livello cellulare: ipertro a, iperplasia, atro a, metaplasia).

Se non c’è adattamento, si va incontro a danno cellulare.

(Stress: ambiente esterno diverso dalla cellula, che può far adattare la cellula a questo

ambiente diverso).

Adattamenti a cambiamenti ambientali: modi cazioni cellulari reversibili (valutando diversi

fattori: dimensione, numero, fenotipo, metabolismo e funzioni).

Danno cellulare: i limiti delle risposte adattative vengono superati (agenti o stress nocivi).

Esempio:

Il miocita in condizioni siologiche può avere una sua attività se sottoposto

a un carico lavorativo: si adatta a poter supportare il maggior carico di

lavoro con un processo di ipertro a. Il tessuto cardiaco ipertro co porta ad

un alterato processo meccanico (si possono avere delle aritmie).

Danno reversibile: evitando il sovraccarico.

→ →

Se il danno persiste: danno irreversibile morte cellulare ischemia (si

ritrova negli infarti).

Diverse risposte che le cellule attivano in seguito ad un danno: Iperplasia: per cellule con capacità replicativa

(aumentata).

Ipertro a: aumento del volume cellulare.

Atro a: riduzione del volume.

Metaplasia: cambiamento morfologico: le cellule

vengono sostituite da altre cellule capaci di

sopportare lo stress chimico (es: fumo della

sigaretta: le cellule vengono sostituite da cellule più

resistenti, ma il tessuto metaplastico può essere la

base di uno sviluppo tumorale).

Ipossia: ridotto apporto di ossigeno.

In condizione patologica (tumorale) non si ha la

morte cellulare perché l’apoptosi viene bloccata. 2

fi fi fi fi fi fi fi fi fi fi fi a

Le cellule in grado di dividersi possono rispondere allo stress sia con l’ipertro (aumento del volume della cellula) che con

l’iperplasia (numero aumentato di cellule).

Le cellule che non sono in grado di dividersi (es.: bre miocardiche) possono rispondere allo stress con l’ipertro a.

Ipertro a d’organo:

→

In molti organi, l’ipertro a e l’iperplasia coesistono e contribuiscono entrambe all’aumento di volume può

essere causata sia da ipertro a cellulare che da iperplasia cellulare.

ADATTAMENTO CELLULARE

Esistono diversi tipi di adattamento cellulare:

IPERTROFIA

Ipertro a cellulare: aumento della dimensione della cellula (dovuto alla sintesi di una maggiore quantità di componenti cellulari).

Variazioni delle dimensioni di un organo:

• Condizione normale: ciascun organo ha dimensioni costanti perché sono costanti le dimensioni ed il numero di cellule che lo

costituiscono.

• Ipertro a: aumento delle dimensioni di un organo per aumento delle dimensioni delle singole cellule che lo costituiscono.

• Ipotro a: riduzione delle dimensioni di un organo per riduzione delle dimensioni delle singole cellule che lo costituiscono.

siologica patologica

Può essere o ed è causata da un’aumentata richiesta funzionale o dalla stimolazione esercitata dagli ormoni o

dai fattori di crescita.

Alcuni esempi:

- Ipertro a muscolare: aumento del carico di lavoro (dovuto all’esercizio sico) (aumentata sintesi di proteine che determinano un

aumentato numero di mio lamenti nella cellula);

- Ipertro a cardiaca: sovraccarico emodinamico cronico (dovuto a ipertensione, difetti vascolari) (condizione patologica);

- Crescita dell’utero in gravidanza: ipertro a delle bre muscolari ormone-indotta (estrogeni) (stimolazione indotta da ormoni,

condizione siologica).

MECCANISMI BIOCHIMICI DI IPERTROFIA

Cellula con recettori sensibili a stimoli meccanici, ormoni, fattori di crescita. →

Recettore attivato si attiva la trasduzione del segnale, che può avere

diversi destini:

- →

fattore di trascrizione in grado di attivare la trascrizione di un gene

→ espressione di proteine

Sensori meccanici (aumento del carico di lavoro): fattori più importanti

scatenanti l’ipertro a siologica (I sensori meccanici possono

scatenare un ipertro a siologica).

Agonisti e fattori di crescita: ruolo più rilevante negli stati patologici.

L’ipertro a cardiaca può raggiungere un limite oltre il quale l’ingrossamento della massa muscolare non è più in grado di compensare

→

un aumento del carico di lavoro si attivano processi regressivi che possono anche portare a apoptosi o necrosi.

Si potrebbe così arrivare ad una insu cienza cardiaca.

IPERPLASI

Accrescimento della massa di un tessuto o di un organo: aumento del numero di cellule.

Solo le cellule in grado di replicarsi possono andare incontro a questo processo di adattamento.

Lo stesso stimolo può innescare sia l’ipertro a che l’iperplasia (a seconda del tipo di cellula su cui agisce).

Iperplasia: aumento delle dimensioni di un organo per aumento del numero delle cellule parenchima che lo costituiscono.

• Ipoplasia: riduzione delle dimensioni di un organo per riduzione del numero delle cellule parenchima che lo costituiscono.

• siologica patologica:

Può essere o

→ Alcuni esempi di iperplasia siologica:

• Iperplasia ormonale: proliferazione dell’epitelio ghiandolare della mammella femminile durante la pubertà e la gravidanza;

• Iperplasia compensatoria: rigenerazione del fegato.

→ Alcuni esempi di iperplasia patologica:

È causata dalla eccessiva presenza di ormoni o fattori di crescita: assenza di mutazioni genetiche (l’iperplasia può regredire al cessare

dello stimolo ormonale). 3

fi fi

fi

fi fi fi fi fi

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fi fi fi fi ffi fi fi fi fi fi fi fi fi

• Iperplasia benigna prostatica (della prostata): durante l’invecchiamento la prostata diventa ipertro ca.

L’iperplasia patologica fornisce un terreno fertile per la possibile proliferazione di cellule tumorali (alterati o ine caci meccanismi di

controllo della crescita cellulare a causa di aberrazioni genetiche).

MECCANISMI DELL’IPERPLASI

Proliferazione di cellule mature (con capacità di replicarsi) o di cellule staminali (quindi anche un tessuto che non ha capacità

proliferativa può andare incontro a iperplasia, appunto grazie alla presenza delle cellule staminali).

Esempio: se la capacità proliferativa delle cellule epatiche è compromessa (come nelle epatiti), gli epatociti possono rigenerarsi a

partire dalle cellule staminali intraepatiche.

ATROFIA

Riduzione del volume di un organo o di un tessuto: riduzione delle dimensioni e del numero di cellule.

Atro a siologica: durante lo sviluppo fetale o dopo il parto (riduzione dell’utero).

• Atro a patologica: locale o generalizzata.

•

Le cause più comuni: a da disuso)

Riduzione del carico di lavoro (atro (per esempio se non camminiamo più, i nostri muscoli possono diventare atro ci);

• a da mancata innervazione);

Perdita dell’innervazione (atro

• cachessia)

Nutrizione inadeguata (distruzione muscolare, (conseguenza delle patologie per esempio tumorali);

•

• Perdita della stimolazione endocrina (Es.: perdita dello stimolo estrogenico dopo la menopausa che porta all’atro a siologica

dell’endometrio, dell’epitelio vaginale e della mammella);

• Pressione (compressione di un tessuto per un certo periodo di tempo).

MECCANISMI DI ATROFI

Si ha una risposta iniziale e una tardiva:

- Risposta iniziale: riduzione delle necessità metaboliche in misura su ciente da permettere la sopravvivenza della cellula (le cellule

esibiscono una funzionalità ridotta ma non sono morte);

- Risposta tardiva: le cellule possono essere danneggiate irreversibilmente andando incontro a morte per apoptosi (atro a causata

da una graduale riduzione dell’a usso sanguigno).

L’atro a è il risultato di una ridotta sintesi proteica (dovuta ad una ridotta attività metabolica) e di un’aumentata degradazione delle

proteine (dovuta dal de cit nutritivo e dal disuso). (squilibrio tra sintesi e degradazione delle proteine).

Spesso l’atro a si accompagna ad un’accresciuta autofagia (morte per autodigestione cellulare).

METAPLASIA

Modi cazione reversibile in cui un tipo cellulare di erenziato (epiteliale o mesenchimale) viene sostituito da un tipo cellulare di erente.

Può essere una sostituzione adattativa di cellule sensibili allo stress con un tipo cellulare più adatto a sopportare condizioni ambientali

favorevoli (per impedire la morte cellulare).

Esempio:

Metaplasia da epitelio cilindrico (normal columnar epithelium) a epitelio squamoso, in un bronco. Si veri ca nell’apparato respiratorio in

risposta a stimoli irritativi cronici (es.: fumatori).

L’epitelio squamoso strati cato (più resistente) è in grado di sopravvivere in circostanze in cui l’epitelio cilindrico (più specializzato e

fragile) rischierebbe di soccombere.

Il persistere dello stimolo può indurre la trasformazione neoplastica nell’epitelio metaplastico (predisposizione per lo sviluppo di

tumori).

MECCANISMI DI METAPLASI

NB: la metaplasia non è un cambiamento fenotipico di una cellula già di erenziata, ma è una riprogrammazione del di erenziamento di

cellule staminali dei tessuti normali o di cellule mesenchimali indi erenziate del tessuto connettivo.

(Lo stimolo nocivo è in grado di alterare la di erenziazione stimolando i precursori).

Gli stimoli esterni (citochine, fattori di crescita e componenti della matrice extracellulare) promuovono l’espressione dei geni che

guidano le cellule verso una particolare via di di erenziamento.

(Citochine: processo in ammatorio; Fattori di crescita: proteine; Componenti della matrice extracellulare)

DANNO E MORTE CELLULARE

Il danno cellulare può progredire da uno stadio reversibile e culminare nella morte cellulare.

Danno cellulare reversibile: deplezione di ATP, rigon amento cellulare con ingresso di acqua, alterazioni degli organelli intracellulari

(adattamento).

Morte cellulare: apoptosi (processo siologico), necrosi (processo patologico che interessa più cellule) e autofagia. (dato da un danno

irreversibile) 4

fi

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fi fi fi A ffl fi A fi A ff ff ff fi ff ffi ff fi fi ffi fi fi ff fi ff fi

Cause di danno cellulare:

• Carenza di ossigeno (ipossia) (portano a necrosi);

• Agenti sici;

• Agenti chimici e farmaci;

• Agenti infettivi;

• Reazioni immunologiche;

• Alterazioni genetiche;

• Squilibri nutrizionali.

DANNO REVERSIBILE

Elementi distintivi del danno cellulare reversibile: rigon amento cellulare e steatosi.

Rigon amento cellulare:

- perdita dell’omeostasi ionica ed osmotica (perdita della funzionalità delle pompe ioniche ATP-dipendenti).

È reversibile.

Steatosi:

- comparsa di vacuoli lipidici nel citoplasma delle cellule coinvolte nel metabolismo lipidico e da esso dipendenti (epatociti,

cellule miocardiche). Si manifesta dopo un danno ipossico, un danno da agenti tossici o da alterazioni del metabolismo cellulare.

Le cellule possono perdere rapidamente la loro funzionalità dopo aver subìto un danno reversibile (di breve durata), ma se lo stimolo

persiste possono andare incontro a danno irreversibile (le alterazioni si accumulano) e morte cellulare.

La morte cellulare viene attivata per eliminare la cellula che ha subito il danno.

(In condizione patologica (tumorale) non si ha la morte cellulare perché l’apoptosi viene bloccata.)

necrosi

La ha la caratteristica di avere cellule morte

che perdono il loro materiale, che viene riconosciuto

dal sistema immunitario, che attiva un’ in ammazione

(poiché la cellula prima si rigon a e poi scoppia, si

lisa la membrana cellulare).

Nell’apoptosi la cellula non degrada la membrana

cellulare, ma si divide in piccole vescicole (con la

membrana).

fosfatidilserina

La è un recettore di membrana che viene riconosciuto e così non si attiva il processo in ammatorio (normalmente la

fosfatidilserina si trova nel versante citosolico, se viene portato sul versante extracellulare si attiva la morte cellulare).

MECCANISMO DI DANNO CELLULAR

Principi validi per la maggior parte dei tipi di danno cellulare:

• La risposta cellulare agli stimoli lesivi dipende dalla natura del danno, dalla sua durata e dalla sua gravità;

• Le conseguenze del danno cellulare dipendono dal tipo di cellula danneggiata, dal suo stato e dalle sue capacità di adattamento;

• Qualsiasi stimolo lesivo è in grado di innescare simultaneamente più meccanismi interconnessi con e etti deleteri sulla cellula;

• Il danno cellulare è il risultato di vari meccanismi biochimici che agiscono su numerose componenti cellulari essenziali.

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⇩

1. DEPLEZIONE DI ATP La deplezione di ATP e la riduzione della sintesi di ATP possono essere dovuti al danno

ipossico o a quello chimico.

La deplezione di ATP conduce a morte cellulare per necrosi. 5

fi fi fi fi E fi ff fi

2. DANNO MITOCONDRIALE

I mitocondri sono suscettibili a qualsiasi stimolo lesivo, comprese ipossia e tossine.

I mitocondri possono essere danneggiati da:

• Aumento di Ca citosolico

• Specie reattive dell’ossigeno

• Carenza di ossigeno

Principali conseguenze del danno mitocondriale:

1. Formazione di un poro di transizione di permeabilità mitocondriale

2. Fuoriuscita del citocromo C che determina apoptosi

3. INGRESSO INTRACELLULARE DI CALCIO E PERDITA DELL’OMEOSTASI DEL

CALCIO 2+

La deplezione di Ca citosolico, protegge le cellule dal danno indotto da una varietà di

stimoli.

L’ischemia e determinate tossine provocano un innalzamento della concentrazione di Ca

citosolico tramite la liberazione di esso dalle riserve (mitocondrio e RE) ed a usso attraverso la

membrana cellulare.

L’aumento della concentrazione di Ca intracellulare provoca:

- Danno ai mitocondri;

- Attivazione di diversi enzimi: →

Fosfolipasi: degrada i fosfolipidi danno alle membrane cellulari

→

Endonucleasi danno al DNA

→

ATPasi minor disponibilità di ATP

4. ACCUMULO DI SPECIE REATTIVE E RADICALI LIBERI DELL’OSSIGENO (STRESS OSSIDATIVO)

Esistono dei sistemi antiossidanti che

ci proteggono dalla presenza di ROS.

Accumulo di ROS (non funzionano i

→

meccanismi antiossidanti) stress

ossidativo.

5. DIFETTI DELLA PERMEABILITA’ DI MEMBRANA

Meccanismi biochimici che contribuiscono al danno di membrana:

• Specie reattive dell’ossigeno;

• Inibizione della sintesi dei fosfolipidi;

• Aumentata distruzione dei fosfolipidi;

• Alterazioni del citoscheletro.

Conseguenze del danno di membrana: → →

• Danno della membrana mitocondriale fuoriuscita del Citocromo C apoptosi

→

• Danno della membrana citoplasmatica perdita di componenti cellulari

→

• Danno delle membrane lisosomiali digestione enzimatica di componenti cellulari

6. DANNO DEL DNA E DELLE PROTEINE

Se il danno al DNA è troppo grave per essere riparato (tramite i meccanismi di riparazione del DNA) la cellula avvia un programma

suicida che condurrà all’apoptosi.

Un e etto simile lo si riscontra con proteine non correttamente ripiegate risultato di mutazioni ereditarie o di fattori esterni (radicali

liberi, stress ossidativo). 6

ff ffl

NECROSI

Denaturazione delle proteine intracellulari e digestione enzimatica della cellula danneggiata in maniera letale.

Caratteristiche delle cellule necrotiche:

• Discontinuità della membrana citoplasmatica e degli organelli;

• Dilatazione dei mitocondri con comparsa di corpi amor ;

• Figure mieliniche intracitoplasmatiche: masse concentriche di fosfolipidi derivanti da membrane cellulari danneggiate che possono

essere fagocitate da altre cellule o essere ulteriormente degradate ad acidi grassi (possono anche calci care formando strutture

calci cate);

• Detriti amor ;

• Aggregati di proteine denaturate;

• Modi cazioni nucleari (distruzione aspeci ca del DNA): cariolisi (degradazione da parte di endonucleasi); picnosi (condensazione in

masse); carioressi (frammentazione del nucleo picnotico).

Diversi tipi di necrosi a livello tissutale:

Quando un elevato numero di cellule muoiono, il tessuto o l’organo vengono de niti necrotici.

necrosi tissutale

La può manifestarsi secondo quadri morfologici distinti, importanti per l’identi cazione dell&rsqu