Appunti di Patologia generale

MEOS:

- Sani, carico normale, ADH 90% MEOS 8% Catalasi 2%

- Sani, carico acuto, MEOS 25%

- Alcolisti cronici, carico “normale”, MEOS 50%

L’inducibilità del MEOS comporta tolleranza, cioè una condizione fisiologica per cui l’organismo sopporta a dosi gradualmente

più elevate la tossicità di una sostanza. Stabilita la tolleranza si ha assuefazione, cioè la medesima dose di una sostanza

produce effetti soprattutto psichici progressivamente ridotti che rende necessario aumentare la dose per produrre lo stesso

effetto.

L’aumento del MEOS causa anche aumento di formazione di ROS.

A livello epatico l'eccesso di alcol causa:

Steatosi​ : accumulo abnorme di trigliceridi nelle cellule parenchimali. Il fegato è maggiormente coinvolto nel metabolismo degli

acidi grassi. Frequente nel fegato ma anche nel cuore, muscoli e reni. Aumenta il rapporto NADH/NAD e stimola la biosintesi

lipidica. Aumenta quindi il rapporto NADH/NAD e ciò stimola la biosintesi lipidica. L'acetaldeide danneggia le membrane

biologiche e ciò causa:

1. Diminuzione di apolipoproteine a livello delle RER

2. Membrane mitocondriali meno beta ossidazione degli acidi grassi e meno ATP

3. Acetaldeide si lega ai microtubuli con riduzione del trasporto di lipoproteine

L’alcolismo è la maggior causa di steatosi epatica nel mondo “più progredito”, può essere aggravato da diete iperlipidiche o

ipercaloriche. Infatti un eccessivo apporto di grassi satura la capacità metabolica del fegato ed i grassi si depositano sotto forma

di trigliceridi non solo nel tessuto adiposo (di riserva), ma anche nel fegato, cuore, ecc..

Il metabolismo dell’etanolo da CYP2E1 produce ROS e causa perossidazione lipidica. La steatosi è uno stato degenerativo

delle cellule epatiche e come tale è reversibile ma negli alcolisti cronici si sviluppa cirrosi alcolica il danno è irreversibile,

caratterizzata da:

- Necrosi delle cellule epatiche

- Sovvertimento dell'architettura lobulare del fegato a causa del processo fibrotico che interessa l'intero organo

(processo cicatriziale) disposto in modo disordinato.

- Formazione di noduli di rigenerazione che non mantengono architettura globulare (noduli ipossici)

Altri organi e apparati sono affetti:

- S. Nervoso: aumento funzione del GABA, principale inibitore del SNC, facilitando i recettori GABAA ed inibisce quella

del NMDA del glutammato. Aumenta rilascio di dopamina, stimola il rilascio di sostanze oppioidi, proprietà

anestetiche.

- Cardiovascolare

- Tratto gastrointestinale

- Sistema riproduttivo

Epatite acuta

Cirrosi epatica (vedi prosieguo della steatosi, variante)

Tossicità da paracetamolo: analgesico più comune. Frequenti accessi al PS per tossicità. Ampia finestra dose terapeutica (0.5

gr) e dose tossica (10-25 gr), farmaco sicuro. Tossicità si manifesta con nausea, vomito, diarrea talvolta shock seguito da ittero.

In caso gravi di insufficienza epatica con necrosi centrolobulare che può estendersi ad interi lobuli rendendo più necessario il

trapianto di fegato:

- 95% detossificazione tramite enzimi di fase II -> escrezione dell'urina come coniugati glucuronidazione o solfatati ->

nessuna tossicità

- 5% attività di CYP2E1-> NAPQ (N-acetil-p-benzochinoneimina) se coniuga con GSH (glutatione) nessuna tossicità,

altrimenti:

Acidi proteici con perossidazione lipidica -> necrosi degli epatociti/insufficienza epatica

Il P450 è responsabile anche dell'attivazione delle sostanze xenobiotiche in cancerogeni. Il benzopirene ossidato dal P450 è

cancerogeno (tumori cutanei e polmonari).

Circa il 10% della popolazione bianca possiede una isoforma altamente inducibile dell'enzima P450 CYP1A1 associato ad un

rischio maggiore di tumore polmonare nei fumatori.i fumatori leggeri con genotipo CYP1A1 inducibile hanno un rischio 7 volte

maggiore di sviluppare un tumore polmonare.

14/03/2019 Agenti biologici come causa di malattia

Agenti patogeni:

- Batteri: più piccoli organismi dotati di apparati per la loro crescita e replicazione utilizzando i materiali tratti

dall’ambiente. Sono detti procarioti in quanto mancano di organizzazione nucleare complessa come membrana

nucleare e apparato mitotico.

- Virus: sono simbionti intracellulari di piccole dimensioni e di organizzazione semplice. La particella virale completa si

chiama virione. Il virus è costituito da una macromolecola di acido nucleico (DNA o RNA) rivestita da una struttura

proteica detta capside che protegge l’acido nucleico e ne consente la trasmissione da una cellula ospite all’altra.

Presentano un solo tipo di acido nucleico: DNA o RNA, ma non entrambi. Sono totalmente dipendenti da una cellula

vivente (sono dei parassiti intracellulari obbligati).

- Rickettsie, clamidie e micoplasmi: sono microrganismi che, pur presentando alcune caratteristiche simili a virus, quali

le piccole dimensioni, certamente inferiori a quelle medie dei batteri, e la capacità di sopravvivere e riprodursi, in

genere, all’interno o comunque a spese di cellule ospiti, per altri aspetti, sono più simili ai classici batteri.

- Miceti: sono organismi microscopici eucarioti che a differenza dei batteri possiedono un nucleo circondato da una

membrana nucleare. Sono eterotrofi e vivono come saprofiti, parassiti e commensali su una grande varietà di

substrati. Possono essere unicellulari (lieviti) o multicellulari (muffe).

- Elminti: sono organismi parassiti vermiformi che vivono all’interno di un ospite traendone sostentamento e

arrecandone un danno

- Prioni: agenti eziologici di malattie neurodegenerative ad esito fatale che colpiscono sia animali che uomini. Sono

particelle infettive di natura proteica che mancano di DNA e che pertanto risultano essere resistenti ai trattamenti che

inattivano acidi nucleici.

Rapporto ospite-microbiota -> simbiosi mutualistica:

- vantaggi per l’ospite: antagonismo con potenziali patogeni e stimolazione del sistema immunitario

- vantaggi per i microbioti: disponibilità di nutrienti e condizioni ambientali ottimali (temp., pH, O2)

Rapporto microrganismo-ospite:

- Commensalismo (microbioti)

- Simbiosi mutualistica (microbioti)

Vantaggi per l'ospite: Antagonismo con potenziali patogeni e stimolazione del sistema immunitario.

Vantaggi per i microbioti: disponibilità di nutrienti

Condizioni ambientali ottimali

- Parassitismo (patogeni)

Patogenicità: capacità di provocare nell’ospite fenomeni patologici. Possibile grazie a:

- Trasmissibilità (da un ospite all’altro)

- Infettività (replicazione nell’ospite)

- Virulenza (possibilità di superare le difese dell’ospite): solo patogeni. Funzionale al loro ciclo vitale. Tossine batteriche

possono agire lontano dal sito di infezione.

Fattori di virulenza -> fattori elaborati da batteri patogeni, funzionali al loro ciclo vitale e quindi coinvolti nella patogenesi della

malattia causata dall’infezione batterica:

- Flagelli: penetrano negli strati mucosi e nei tessuti

- Enzimi: degradano componenti dello strato mucoso

- Fimbrie e adesione: mediano legame del batterio alle cellule e alla matrice extracellulare

- Tossine:

1. esotossine: causano alterazione della fisiologia dell’ospite e/o dei suoi meccanismi di difesa in modo tale da

promuovere la proliferazione e la diffusione batterica.

2. endotossine (LPS)

Proprietà delle tossine batteriche:

- Esotossine: natura proteica, secrete dal batterio (Gram +/-), termolabili. Sintomi e azione specifici su cellule o tessuti

definiti (enterotossiche, citotossiche, neurotossiche). Immunogenicità elevata (neutralizzabili da anticorpi)

- Endotossine: LPS rilasciati dalla lisi di batteri Gram -, componenti pareti Gram + (Lipopolisaccaride). Termostabili.

Azione sistemica (febbre, diarrea, vomito, shock). Immunogenicità modesta (non neutralizzabili da anticorpi)

Esotossine

Le tossine batteriche sono molecole elaborate e prodotte da batteri allo scopo di modificare l'ospite a proprio vantaggio

(vantaggio = proliferazione e/o diffusione).

Sono disegnate dall'evoluzione attorno ad una funzione chiave dell'organismo ospite. Bersaglio più frequente sono le cellule e le

molecole della risposta immunitaria, ma molti altri tessuti possono essere colpiti a seconda dei vantaggi specifici del batterio.

Importante conoscere il meccanismo delle esotossine per:

- Conoscere patogenesi molecolare

- Funzione chiave dell'ospite

- Elaborare nuove strategie terapeutiche o preventive

- Usare tossine come agenti terapeutici

Classificazione secondo il sito di azione:

Agiscono sulla superficie della cellula eucariotiche

Livello membrana plasmatica -> 3 classi:

1. tossine formanti pori (emolisine e leucotossine, es. Alfa-tossina S. Aureus). Prodotte dai batteri per attaccare i globuli

bianchi dell'organismo ospite riducendone così le difese immunitarie (leucotossine). Danneggiano ed uccidono le

cellule permeabilizzandone la membrana plasmatica mediante la formazione di pori oligomerici. Il risultato della lisi

osmotica è particolarmente grave quando riguarda cellule macrofagiche (neutrofili, macrofagi, ecc.. ). La loro morte

per lisi osmotica causa il rilascio di tutte le armi che queste cellule hanno elaborato con lo scopo di uccidere e

degradare batteri creando gran danni ai tessuti circostanti. Ascessi, pus, ecc.. sono caratteristici di batteri come

Stafilococchi e Streptococchi che producono tossine che formano pori sulle membrane delle cellule

2. Attraverso attività enzimatica (fosfolipasi)

3. Tossine con effetto detergente sul doppio strato fosfolipidico.

Agiscono alterando fisiologia e struttura della membrana (Lisi della cellula): Il risultato della lisi osmotica è grave quando

riguarda cellule macrofagi che creano danni rilasciando le loro “armi” ai tessuti circostanti. Ascessi, pus, ecc sono caratteristici di

Stafilococchi e Streptococchi.

Recettori posti sulla membrana della cellula bersaglio e agiscono sui bersagli intracellulari (specifica molecola della

cellula):

1. Agiscono per iniezione diretta dal citosol del batterio al citosol della cellula ospite attraverso un sistema di secrezione

di tipo III o IV

2. Dopo il rilascio del batterio ad una/più cellula/e bersaglio mediante un recettore specifico e internalizzate mediante

endocitosi. Hanno una struttura simile A-B (A= parte attiva; B= legame della tossina al recettore della cellula

bersaglio). Quattro diversi stadi:

a) legame tossina B ad un recettore specifico;

b) internalizzazione della tossina che avviene con i normali meccanismi di endocitosi delle cellule;

c) inserzione della tossina B all'interno della membrana dell'organello bersaglio e forma un canale per fare uscire A. d)

attività enzimatica di A su uno specifico bersaglio.

Tossine vengono iniettate dal batterio stes