Appunti d'esame di Patologia generale

EFFETTI DEL TUMORE SULL'OSPITE

Effetti locali:

1. Emorragia - causata da erosione pareti vascolari, rottura vasi neoformati, melena (sangue scuro nelle feci) e ematuria (sangue nelle urine)
2. Ostruzione - meccanica o blocco della motilità degli organi dal tumore
3. Distruzione tessuti - invasione del fegato, occupazione del midollo osseo da metastasi, invasione dei linfonodi
4. Compressione - dei vasi venosi e linfatici, dei nervi motori e sensitivi, dei parenchimi cerebrale
5. Infezione di microrganismi in seguito a distruzione di barriere anatomiche - invasione

Effetti sistemici:

1. Conseguenti a alterazioni funzionali degli organi interessati della crescita del tumore
2. Conseguenti all'azione di mediatori prodotti dal tumore e agiscono su alcuni apparati o sistemi biologici determinando sindrome paraneoplastica. Questa sindrome la ritroviamo in persone affette da tumori maligni e va a interessare apparati e sistemi diversi: emopoiesi, sistema emostatico, centri termoregolatori

apparato cutaneo, osteo-articolare, equilibrio metabolico, idrico-salino, endocrino e sistema immunitario. Collegate al tumore si hanno quindi: endocrinopatie, ipercalcemia causata da osteolisi e produzione di ipercalcemizzanti; la vitamina D e paratormone aumentano la calcemia e la calcitonina diminuisce; si hanno poineuromiopatie, alterazioni cutanee, cardiovascolari e ematologiche e febbre. I mediatori implicati in queste sindromi sono polipeptidi ad attività endocrina, enzimi/proteine fetali, citochine, anticorpi cross-reagenti e fattori sconosciuti.

Cachessia: sindrome con deperimento progressivo dell'organismo. Si ha a livello neoplastico, di patologie croniche e nella fase terminale dell'AIDS. La cachessia neoplastica è dovuta a produzione di citochine (principale è TNFalfa) da parte del tumore e dell'ospite. Costringe a ridurre i dosaggi dei chemioterapici ed è la causa della morte di 1/3 dei pazienti terminali.

Infiammazione e cancro:

infiammazioni croniche possono sfociare in tumori. L'infiammazione può portare alla produzione di fattori di crescita che sostengono la proliferazione del tumore (FGF, PDGF), fattori di sopravvivenza che inibiscono la morte cellulare, fattori pro-angiogenici che favoriscono lo sviluppo di nuovi vasi, molecole indurre danni al DNA ossia fenomeni di mutagenesi, attività enzimatiche che alterano la matrice extracellulare e segnali che inducono plasticità tissutale. Il macrofago può mettere in atto meccanismi antitumorali tramite l'induzione della produzione di TNF (tumor necrosis factor) che può indurre apoptosi delle cellule tumorali e il macrofago può anche indurre fattori di crescita e produce fattori angiogenetici. Quindi ci sono macrofagi che liberano citochine utili nelle risposte immunitarie contro il tumore e altri macrofagi che producono citochine immunosoppressive che bloccano la risposta immunitaria. NFkB è un fattoremolecolare tramite PCR (Polymerase Chain Reaction): permette di amplificare specifici frammenti di DNA per identificare mutazioni genetiche o alterazioni genetiche associate ai tumori. 5. Sequenziamento del DNA: permette di analizzare l'intero genoma di un individuo per identificare mutazioni specifiche o varianti genetiche associate ai tumori. 6. Test genetici predittivi: permettono di identificare specifiche mutazioni genetiche che possono aumentare il rischio di sviluppare determinati tipi di tumori. 7. Test diagnostici basati su biomarcatori: permettono di rilevare la presenza di specifiche molecole o proteine nel sangue o nei tessuti che possono indicare la presenza di un tumore. 8. Imaging medico: utilizza tecniche come la radiografia, la tomografia computerizzata (TC), la risonanza magnetica (RM) e la tomografia ad emissione di positroni (PET) per visualizzare e valutare la presenza e l'estensione dei tumori. È importante sottolineare che la diagnosi molecolare dei tumori è un campo in continua evoluzione e che le tecniche e i test utilizzati possono variare a seconda del tipo di tumore e delle specifiche esigenze diagnostiche.

molecolareCellule tumorali circolanti CTC: sono cellule tumorali presenti nel sangue e indicatori del tipo di prognosi del tumore in base al loro numero. Possono essere isolate, studiate e inoculate in un animale e messe in coltura e permettono di capire come il paziente risponde alla terapia: un numero maggiore o uguale indica che la terapia è sbagliata, un numero minore indica che va bene. Le CTC sono identificate dall'anticorpo anti citocheratina che viene usato nell'immunoistochimica. Il DNA libero circolante è usato come indicatore per fare diagnosi del tumore al polmone; viene isolato dal plasma tramite prelievo venoso. La sua quantità aumenta in pazienti affetti da neoplasia.

Markers tumorali: devono avere determinate caratteristiche:

1. Produzione esclusiva e precoce dalla cellula tumorale
2. Non misurabile in soggetti senza tumore
3. Concentrazione correlata allo stadio della malattia
4. Variazioni di concentrazione dovrebbero riflettere l'efficacia

della terapia el'andamento della malattia. Classificazione marcatori tumorali: - Antigeni oncofetali - Antigeni associati a tumori - Ormoni secreti da tessuti tumorali - Enzimi secreti da tessuti tumorali - Marcatori tumorali nelle urine CEA (antigene carcinoembrionario): tramite dosaggio ematico, è il più usato per la diagnosi di tumori GI. Spesso comporta la presenza di metastasi al polmone. Importante anche per valutare la terapia e la presenza di metastasi. AFP (alfafeto proteina): svolge azione simile all'albumina ma nel neonato. È una glicoproteina nel feto e il suo valore aumenta durante la gravidanza ma livelli eccessivi si hanno in caso di epatocarcinoma e tumori a cellule germinali del testicolo. NSE (enolast neurone specifica): enzima glicolitico citoplasmatico. Marker tumorale per il microcarcinoma (carcinoma polmonare a piccole cellule) e ha funzione di indicare lo stadio, individuare recidive, monitorare l'efficacia della terapia. Se un paziente

a CEA e NSE alti avrà probabilmente un tumore ai polmoni a piccole cellule se è alto solo CEA è non a piccole cellule.

Ca19/9 (antigene carcino embrionario): glicoproteina di tipo mucinico per l'apparato digerente e il tumore al pancreas. Il rilascio è tardivo e non permette diagnosi precoci.

CYFRA 21-1: buona sensibilità nel carcinoma polmonare ma anche in patologie benigne (polmonari, carcinoma mammario e colon-rettale).

CA 15.3 (marcatore mucinoco): neoplasia mammaria soprattutto nei pazienti in stadio avanzato.

CA 125 (marcatore mucinico): per i tumori ovarici.

PSA (antigene prostatico specifico): nello screening per il tumore alla prostata. Si valuta sia il PSA totale che il PSA libero rispetto a quello legato alle proteine. <4 ok, 4-10 potrebbe indicare ipertrofia prostatica, >10 forte sospetto di tumore alla prostata.

HCG (gonadotropina corionica): correlato all'inizio della gravidanza. Dosato in associazione con AFP per la diagnosi di

tumori germinali di testicolo e ovaio.

CT (calcitonina): correlato al tumore midollare della tiroide.

4. Cause biologiche: le principali sono virus e batteri:

Virus oncogeni a RNA: tra questi vi sono HTLV-1 virus della leucemia umana a cellule T di tipo 1 e HCV virus dell'epatite. Per il primo le neoplasie associate sono: leucemia ATL (adult T-cellleucemia), linfomi T. Ci sono di tipo: 1 e 2 hanno uguale meccanismo d'azione e 3 è HIV ossia l'agente eziologico dell'AIDS. Tra le modalità di trasformazione dei retrovirus oncogeni: virus acuti in cui l'oncogene è già trasdotto nel genoma virale, virus cronici in cui la trascrizione dell'oncogene c-onc avviene ad opera delle LTR e virus transattivanti. In questi ultimi vi è un gene TAX che codifica per la proteina transattivante TAX che attiva e modula l'espressione di alcuni geni nella trasformazione: oncogeni cellulari c-onc, geni per fattori di crescita e loro recettori.

Se i linfociti T vengono infettati da HTLV-1 diventano immortalizzati e il virus è in grado di trasformare i linfociti T helper. Quindi HTLV-1 E HIV sono entrambi retrovirus ma uno induce immunodeficienza grave e l'altro la trasformazione dei linfociti. L'HTLV-1 è implicato nella sintesi di un tumore associato a una forma di leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto. HTLV-1 ha spiccato tropismo per le cellule CD4 positive per cui le cellule T sono il bersaglio del virus. L'infezione avviene tramite trasmissione di linfociti T infetti mediante rapporti sessuali, trasfusioni e allattamento. Meccanismo: dipende dal gene tax che è in grado di attivare molti geni della cellula ospite. Un linfocita T è infettato, prolifera perché viene espresso IL-2 e il suo recettore -> attivazione policlonale di linfociti infettati. Proliferano e acquisiscono mutazioni e da un linfocita si origina il primo linfocita leucemico. Nella leucemia viene attivato.

NFkB cheda resistenza all'apoptosi e infiltrazione degli organi, viene perso il microRNA miR-31 e vi sonoalterazioni genetiche ed epigenetiche. Quindi TAX attivato:

1. Diminuisce l'espressione di geniper enzimi del riparo del DNA, aumenta l'espressione di fattori di trascrizione, produzione delfattore di crescita IL-2 e l'espressione di fattori di crescita e citochine.

Virus oncogeni a DNA:

1. Virus di Epstein-Barr–neoplasie associate sono: linfoma di Burkitt, linfoma di Hodgkin,carcinoma rinofaringeo e adenocarcinoma gastrico. Membro degli Herpesvirus; infezioneasintomatica anche se quando entra in una sindrome clinica diventa mononucleosiinfettiva–febbre e tumefazione linfoghiandolare con ingrossamento di linfonodi eghiandole. I linfonodi diventano reattivi e si ha leucocitosi ossia aumento di leucocitisoprattutto linfociti. Se si ha mononucleosi aumenta il numero di leucociti, linfociti emonociti e si ricercano anticorpi contor le proteine BB. Se le

IgM sono elevate e IgG basse - infezione recente. Se le IgM sono basse e le IgG elevate - da tempo. Per la mononucleosi un soggetto può essere asintomatico, sintomatico sin da bambini, sintomatico da adulti. La mononucleosi infettiva è una patologia benigna, il virus EBV genera 4 tipi di neoplasie umane: Linfoma di Burkitt, linfoma a cellule B negli immunodepressi, malattia di Hodgkin e carcinomi rinofaringei.

Eventi dell'infezione da EBV - il virus infetta l'epitelio dell'orofaringe e compie un ciclo litico, produce virioni replicandosi e infettano le cellule B; nei linfociti B c'è un recettore CD21 che lega una proteina del virus. Ha un genoma di EBV sotto forma di episoma e l'infezione rimane latente e persistente. Le proteine codificate dal genoma sono: 1. LMP-1 (blocca l'apoptosi delle cellule B aumentando l'espressione di bcl-2) 2. EBNA-2 (disattiva geni dell'ospite tra cui ciclina D e attiva la proliferazione) 3. EBNA-1

attiva il controllo del riarrangiamento dei geni delle immunoglobuline con t