Appunti Patologia Generale

ELEMENTI CHIAVE DA RICORDARE:

 Che cosa è l’omeostasi?

 Che cosa è lo stato di salute?

 Che cosa è l’eziologia?

 Che cosa è la patogenesi?

 Che cosa è lo stato di malattia? 4

 Che cosa sono i sintomi, la diagnosi e la prognosi?

 Esempi di malattie secondo i diversi criteri di classificazione.

lezione precedente: la diagnosi è l’identificazione della malattia in base ai segni (identificati

[Ripasso

dall’analisi clinica) e ai sintomi che insorgono nel paziente, criterio topografico per l’identificazione

delle malattie, criterio anatomico per la classificazione delle malattie, criterio epidemiologico per

l’identificazione delle malattie: gruppi di persone che si trovano in una particolare situazione, come

i pazienti che in primavera presentano le allergie. Criterio patologico: viene identificata la malattia

nello stato di degenerazione nel paziente. Criterio opzionale.]

LE BASI GENETICHE DI MALATTIA

quelle

Cause di danno endogene sono le basi genetiche delle malattie. Gli agenti eziologici sono,

ad esempio, quelli chimici, fisici e biologici. Le radiazioni ionizzanti sono agenti chimici, che

causano malattia (sono i radicali liberi che inducono il danno da radiazioni ionizzanti). Ci sono

anche gli agenti biologici: i virus e i batteri.

COSA SUCCEDE AL TESSUTO QUANDO È ESPOSTO AL DANNO

Le modificazioni tissutali, in risposta a stimoli patologici cronici e acuti, possono essere molteplici:

ipertrofia, iperplasia, ipotrofia, atrofia etc. Il danno cellulare può essere reversibile o irreversibile.

Questo ultimo causa la morte cellulare per necrosi o per apoptosi.

Dopo che un tessuto è stato danneggiato, si attivano le azioni infiammatorie: coadiuva il sistema

immunitario, per combattere gli agenti lesivi quando è possibile, e, inoltre, permette di eliminare le

cellule morte. Quando il tessuto danneggiato non viene rimosso, allora, il danno si potrebbe

propagare agli altri tessuti, come nel caso della cancrena (una necrosi che si autoalimenta).

A questo punto, si possono attivare i sistemi di riparazione tissutale; a volte funziona perfettamente,

ricostruendo la conformazione tissutale (restitutium ad integrum), a volte, invece, non è così, come

nel caso di infarto del miocardio o emorragia (il tessuto non viene riparato correttamente), però,

non rimane mai il vuoto.

Potrebbe avvenire la trasformazione neoplastica, la mutazione del DNA, come accade nei tumori.

CAUSE ENDOGENE: le malattie genetiche 5

Le cause endogene di malattia sono tutte dovute a mutazioni genetiche nel DNA: alterazione stabile

e trasmissibile del genoma. Possono essere mutazioni che riguardano sia cellule germinali che

cellule somatiche. Il DNA ogni giorno è soggetto ad attacchi mutativi che ne alterano la struttura e

queste modificazioni, però, diventano solo in minima parte delle mutazioni. Questi migliaia di

trasformazioni non diventano mutazione, nella maggior parte dei casi, perché, quando si verifica un

danno al DNA, si attivano gli enzimi di riparazioni del DNA e, quindi, i cambiamenti vengono riparati:

un’alterazione diventa mutazione quando si accumulano e quando viene trasmessa alle cellule figlie

(per esempio gli enzimi di riparazione non riescono a riparare l’elica di DNA della cellula madre e

nelle cellule figlie tale DNA non viene riconosciuto come dannoso, non viene riconosciuta

l’alterazione come tale e si prende la sequenza genomica come quella corretta da trascrivere e così

diventa stabile). Le mutazioni possono riguardare le cellule germinali o le cellule somatiche. Nelle

prime, le mutazioni possono avere vari effetti: l’aborto (blocco sviluppo embrionale) se le mutazioni

sono molto importanti, la nascita di un bambino che abbia a livello congenito i segni di una malattia

genetica oppure lo sviluppo della malattia nel seguito della vita (non sarà congenita). Nelle cellule

somatiche, invece, l’effetto delle mutazioni si avrà sugli individui in cui si è prodotta e si possono

avere una mutazione su un gene che non viene espresso normalmente (si ha un effetto nullo poiché

è un gene che non serve), mutazione di un gene che codifica per proteine fondamentali per la vita

del tessuto (l’effetto sarà la morte cellulare) oppure si può avere la trasformazione tumorale,

quando i geni sono implicati nella regolazione della proliferazione cellulare e nel differenziamento.

I tipi di mutazioni genetiche possono riguardare o porzioni molto estese del genoma, in modo che

possono essere visualizzate analizzando i cromosomi in metafasi (sono coinvolti pezzi o interi

cromosomi), come nel caso delle aberrazioni numeriche (rilevabili con metodi citogenetici) o

possono esserci mutazioni puntiformi e riguardano un singolo nucleotide (non rilevabili con tali tipi

di metodiche) oppure si verificano mutazioni che interessano porzioni relativamente estese, che,

però, non sono rilevabili con tecniche morfologiche, poiché non sono abbastanza estese dal punto

di visata morfologico. Le mutazioni possono capitare per errori durante la duplicazione, la

riparazione o la ricombinazione del DNA (causa endogena) che sono eventi casuali; questi errori

sono più frequenti in alcune condizioni.

MUTAZIONI PUNTIFORMI si

Mutazione per sostituzione ha un singolo nucleotide sostituito con uno sbagliato. Queste

possono essere o per transizione (quando una base di un certo tipo, come una purina, viene

sostituita da un'altra purina) o per transversione (in cui la base purinica è sostituita con una

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pirimidina o viceversa). Questo fenomeno avviene sempre, ma particolarmente quando sono

coinvolti i tautomeri meno comuni delle basi del DNA: nel 5% dei casi le basi del DNA possono avere

una forma meno comune, che sono, appunto, i tautomeri, che si differenziano da quelle comuni

soltanto per la distribuzione spaziale di atomi di idrogeno. L’accoppiamento delle basi avviene

tramite ponti d’idrogeno e, pertanto, se ci sono i tautomeri, gli appaiamenti tra le basi sono diversi

e ciò può favorire l’accoppiamento/l’inserimento con una base sbagliata. Gli effetti delle mutazioni

per sostituzione possono essere i seguenti: mutazione silente (si inserisce una base sbagliata e la

tripletta che si è formata codifica per lo stesso aa), mutazione missenso conservativa (la tripletta

che viene prodotta codifica per un altro aa, però, essendo conservativa, la proteina prodotta

funzionerà lo stesso e avrà la stessa struttura tridimensionale, le stesse caratteristiche chimiche e

se

fisiche l’aa sbagliato codificato ha le stesse caratteristiche dell’aa sostituito gli effetti sulla

struttura tridimensionale della proteina non ci saranno), mutazione missenso non conservativa (una

tripletta codifica per un aa diverso con caratteristiche chimico fisiche diverse dall’originale) e

mutazioni non senso (una tripletta codifica per un codone di stop).

Tra le mutazioni puntiformi possono esserci le mutazioni per inserzione e delezione. Ci sono errori

durante la riparazione o durante la duplicazione del DNA: si possono inserire o perdere per sbaglio

delle basi. Questo fenomeno può essere favorito dalla presenza di sequenze ripetute: viene saltato

l’accoppiamento di una base oppure la base può essere estroflessa verso l’esterno e viene letta più

volte. Se si considera, per esempio, il filamento di DNA si può notare che esso è costituito da un

filamento stampo e da un filamento che deve crescere: potrebbe verificarsi un’estroflessione e,

quindi, un mancato accoppiamento di una base nel filamento che funge da stampo, con

conseguenza la delezione di una base. Se si ha un’estroflessione sul filamento crescente, invece, si

può avere l’inserimento di un’altra base, provocando un’inserzione. Se si ha un’estroflessione del

filamento crescente, perciò, si può avere una base in più, al contrario, se ho un’estroflessione del

filamento stampo si ha una delezione. In questo caso, la conseguenza di perdita o inserimento di

basi sul codice che codifica per la proteina potrebbe essere lo slittamento del codice (e della cornice

di lettura), se viene inserito o perso ciò che non è un multiplo di tre (allora non viene rispettata la

cornice di lettura).

ERRORI DURANTE LA MEIOSI

il

Il crossing over diseguale crossing over è una ricombinazione tra sequenze omologhe e ci deve

essere un accoppiamento; se tale accoppiamento, per errore, non si verifica in maniera perfetta tra

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due frammenti dei cromatidi fratelli, che si devono scambiare materiale genetico, allora, sarà

possibile che un cromosoma abbia un frammento in più e un altro un frammento in meno. In questo

caso, il mancato accoppiamento può essere facilitato da alcune condizioni, ad esempio, con la

presenza di basi ripetute; come effetto si avrà una mutazione di sequenze estese di basi. Le anomalie

l’errore

numeriche del cariotipo è la mancata disgiunzione dei cromosomi, durante le divisioni

mitotiche e meiotiche, così che le cellule figlie possono avere un numero alterato di cromosomi,

come nella sindrome di down, il cui rischio cresce con l’aumentare dell’età della madre. Le

aberrazioni cromosomiche classiche, sono indotte da radiazioni ionizzanti, e sono delezione (perdita

di un frammento di cromosoma), traslocazione (un pezzo di cromosoma si lega ad un altro),

inversione (il frammento che si è staccato si inserisce in maniera invertita sullo stesso cromosoma).

Se l’inversione del frammento include il centromero si avrà un’inversione pericentrica, altrimenti,

un’inversione paracentrica (non include il centromero). Le aberrazioni cromosomiche possono

essere causate dalle radiazioni ionizzanti e dalle radiazioni eccitanti. Siamo normalmente esposti

alle radiazioni eccitanti a maggiore energia, per esempio, quando siamo esposti alla luce solare, ai

raggi UV che possono alterare il DNA: si formano dimeri di basi vicine e ciò avviene per la fusione

fotochimica di due basi adiacenti, che determinano mutazioni per slittamento. Sia le radiazioni

ionizzanti che quelle eccitanti sono le principali cause fisiche di mutazioni; le eccitanti hanno un

effetto meno forte rispetto alle ionizzanti.

CAUSE ESOGENE: fisiche e chimiche

Possono indurre alterazioni del genoma e, se non riparate, possono provocare l’insorgenza di danno

da mutazioni. La condizione lesiva esogena classica è l’esposizione a radiazioni ionizzanti, che

colpiscono i legami chimici con produzione di radicali liberi e con conseguente frammentazione dei

cromosomi in metafase. Oltre a queste, ci sono anche le sostanze chimiche che possono modificare

la struttura genomica, poiché si legano in maniera covalente e ciò provoca un cambiamento nelle

basi interessate, che non sara