Appunti patologia

Introduzione alla patologia

Il termine patologia deriva dal greco e significa studio della sofferenza. Studia il come e il perché dello sviluppo delle malattie. Studia l’eziologia, cioè le cause di malattia, e la patogenesi, cioè i meccanismi (biochimici, immunologici, morfologici) che portano all’instaurarsi della malattia.

Per malattia intendiamo ogni alterazione rilevabile rispetto alla condizione omeostatica può evolvere verso:

• Guarigione, quando la causa che ha determinato la malattia viene eliminata e si torna alla normalità.
• Cronicizzazione, se si instaura un equilibrio tra la causa del danno ed il nostro organismo. Rende la malattia persistente e la fa durare mesi o addirittura anni.
• Morte, quando la causa del danno non può essere eliminata e l’organismo non è in grado di adattarsi. La reazione dell’organismo non è sufficiente a controbattere le azioni del patogeno.

Alcune definizioni: danno cellulare

Nell’800 Virchow afferma che alla base di ogni fenomeno patologico vi è un danno alla cellula, che poi si ripercuote sui tessuti, sugli organi e quindi sull’intero organismo. La patologia è lo studio delle modifiche che avvengono a livello cellulare. Le cause di danno cellulare sono molteplici:

• Ipossia, cioè carenza di ossigeno. Viene meno la fosforilazione ossidativa e quindi la produzione di ATP, con una serie di conseguenze.
• Agenti chimici: inquinanti, insetticidi, CO, asbesto (amianto), etanolo, farmaci.
• Agenti infettivi: virus, batteri, funghi, protozoi. Sono compresi tutti i microrganismi, anche pluricellulari come gli elminti, cioè parassiti vermiformi.
• Reazioni immunologiche: reazioni allergiche e autoimmuni.
• Fattori genetici, tra cui malattie cromosomiche.
• Squilibri nutrizionali. Ad esempio, carenze proteiche che sono diffuse nei paesi sottosviluppati o carenze vitaminiche. Nel mondo occidentale sono più diffusi disturbi della nutrizione, tra cui obesità, anoressia, aterosclerosi. Sono malattie di tipo metabolico.
• Agenti fisici: temperature estreme (troppo alte o troppo basse) e radiazioni.

I meccanismi più frequenti sono l’ipossia, i radicali liberi e il danno immunitario

L’ipossia è una diminuzione di ossigeno, che riduce la respirazione aerobica ossidativa, in particolare l’attività della catena respiratoria, dove l’ossigeno viene normalmente ridotto ad acqua con la contemporanea produzione di ATP. Una carenza di ossigeno, quindi, riduce la produzione di ATP. Può derivare da ischemia, anemia, avvelenamento da CO, insufficienza cardiorespiratoria.

Quando diminuisce la fosforilazione ossidativa, essendo il principale mezzo di produzione di ATP, le cellule ricorrono alla glicolisi per produrlo. I tessuti con maggiore attività glicolitica come il fegato sopravvivono meglio a stati di ipossia, rispetto ad altri come il cervello. Quando diminuisce la produzione di ATP si ha il blocco della pompa del sodio/potassio.

Essa serve a portare gli ioni Na⁺ all’esterno della cellula, contro gradiente, grazie all’uso di ATP. Contemporaneamente il K⁺ entra nella cellula, sempre contro gradiente. Se cessa la produzione di ATP, si blocca anche questa pompa, essendo ATP dipendente. Inizia a entrare nella cellula Na⁺ e l’acqua. La cellula subisce rigonfiamento idropico.

Abbiamo detto che le cellule possono rispondere con glicolisi anaerobica per produrre ATP, ma essa porta alla produzione di acido lattico, che riduce il pH. Il pH acido riduce l’attività degli enzimi, che hanno un range di pH ottimale in cui lavorano.

Altra conseguenza è il blocco della pompa del calcio ATP dipendente: il calcio è mantenuto del citoplasma a concentrazioni molto bassa, intorno a 0,1 microM. All’interno della cellula, il calcio si trova più che altro nei mitocondri e nel reticolo. Nel citoplasma le concentrazioni sono molto più basse rispetto all’esterno (1,3 milliM), grazie alla pompa che porta il Ca²⁺ fuori, contro gradiente. In assenza di ATP il Ca²⁺ inizia ad entrare nella cellula e ad essere rilasciato dai compartimenti intracellulari. L’aumento del calcio attiva:

• ATPasi che riducono ulteriormente la concentrazione di ATP
• Fosfolipasi che degradano i fosfolipidi delle membrane
• Proteasi che degradano proteine di membrane e citoplasmatiche
• Endonucleasi che provocano danni al DNA

I radicali liberi possono essere prodotti da diversi stimoli nocivi, come infiammazioni, radiazioni ed agenti chimici. Sono molto reattivi e possono portare danni a membrane, organelli, proteine e soprattutto al DNA. Una piccola quantità di radicali liberi è sempre prodotta dalle nostre cellule, ma è tenuta sotto controllo da sistemi di detossificazione. Se sono troppo abbondanti non si riesce.

Sono atomi o molecole estremamente instabili perché possiedono un elettrone spaiato sull’orbitale più esterno. Tendono ad avviare reazioni a catena a livello della membrana cellulare, dando una perossidazione delle membrane. I radicali liberi dell’ossigeno sono l’anione superossido e il radicale idrossile. La superossido dismutasi (SOD) trasforma l’anione superossido in acqua ossigenata, che può originare il radicale idrossile con la reazione di Fenton, in presenza di Fe²⁺. L’acqua ossigenata può anche essere degradata da enzimi come la catalasi, che la degradano in acqua, o la glutatione perossidasi. Anche le vitamine antiossidanti (E, A, C = acido ascorbico) e il glutatione, hanno capacità antiossidanti, per cui le cellule li usano per eliminare i radicali nocivi liberi che man mano si formano. Se però sono eccessivi i meccanismi non sono sufficienti per controllarli. A questo punto possono provocare danni alle membrane cellulari, sia a quella plasmatica che a quelle degli organelli.

Il danno è dovuto a perossidazione lipidica. I radicali interagiscono con gli acidi grassi insaturi dei fosfolipidi, generando radicali lipidici a loro volta instabili che reagiscono con i fosfolipidi adiacenti originando una reazione a catena di perossidazione lipidica. Possono agire anche a livello proteico, modificando le proteine. Le proteine alterate vengono eliminate attraverso il sistema del proteasoma. I radicali liberi provocano anche mutazione nel DNA, come rottura del doppio filamento o formazione di legami crociati.

Il danno immunitario può essere dovuto da:

• Perforine
• Proteine del complemento
• Immunodepressione

Risposte cellulari al danno

Le risposte cellulari dipendono dal tipo e dall’intensità del danno. La cellula cerca di riparare i danni avvenuti. Se cessa lo stimolo dannoso e la cellula ripara il danno, torna alle condizioni normali. È un danno reversibile. Se il danno è persistente, cioè che dura nel tempo anche se non è intenso, allora le cellule si possono adattare a questa situazione stressante, raggiungere un equilibrio e sopravvivere a questa nuova situazione. Anche questi stati di adattamento normalmente sono reversibili, per cui quando cessa lo stimolo dannoso, la cellula torna alla situazione normale. Se invece lo stimolo è intenso, il danno può diventare irreversibile e la cellula va incontro a morte.

Il primo riscontro del danno è il rigonfiamento idropico. Si ha un rigonfiamento generalizzato, rigonfiamento dei mitocondri, formazione di bolle sulle membrane, dispersione ribosomi dal RER ed ammassamento della cromatina. Il danno può essere ancora reversibile dopo queste condizioni, che possono essere ripristinate. Le cellule danneggiate hanno la possibilità di produrre proteine per proteggersi dal danno, come le HSPs (heat shock proteins), così chiamate perché scoperte in seguito a shock termico delle cellule. Vengono prodotte in realtà anche in seguito ad altro tipo di danno. Sono in grado di associarsi ad altre proteine per proteggerle dai danni, come dai radicali liberi, e ripararle se già danneggiate. Se la proteina fosse danneggiata in modo irreversibile potrebbe causare dei danni alla cellula, quindi viene eliminata dal sistema ubiquitina-proteasoma. Le proteine danneggiate vengono marcate dall’ubiquitina in modo da esser riconosciute dal complesso del proteasoma che le distrugge e le degrada.

Se il danno è persistente, di lunga durata, ma non letale, allora la cellula può adattarsi. Le cellule acquisiscono delle caratteristiche diverse che gli permettono comunque di sopravvivere nell’ambiente con le nuove caratteristiche. Come si adattano?

• Alterazioni del volume, dimensioni, specializzazione cellulare. Se diventano più grosse si ha ipertrofia, se più piccole si parla di ipotrofia/atrofia.
• Numero di cellule del tessuto. Iperplasia se aumentano, ipoplasia se diminuiscono.
• Differenziazione. Metaplasia e displasia.

Ipertrofia e iperplasia

Aumenta il volume dell’organo/tessuto per l’aumento del numero delle cellule o delle loro dimensioni. È una risposta all’aumento della richiesta di attività (aumento lavoro), o alla presenza di fattori di crescita che stimolano la proliferazione, o a più recettori per questi fattori di crescita, o attivazione geni responsabili della proliferazione. Ipertrofia e iperplasia sono fenomeni che spesso si manifestano insieme e sono innescati dallo stesso stimolo esterno. Esempi:

• Muscoli striati negli atleti o persone adibite a lavori pesanti.
• Perdite croniche di sangue portano a iperplasia midollare, cioè le cellule del midollo proliferano per produrre le cellule del sangue. Accade anche nell’anemia.
• Danno meccanico cronico che porta a duroni degli epiteli.
• Causate da aumento della stimolazione ormonale. È condizione fisiologica per l’utero durante la gravidanza o per la ghiandola mammaria durante l’allattamento o la pubertà. L’ingrossamento del gozzo nell’ipertiroidismo, invece, è condizione patologica.
• Iperplasia compensatoria: in seguito a un danno o asportazione di una parte del tessuto. Il tessuto rimasto comincia a proliferare. Tipica quella del rene superstite: quando un rene viene rimosso, l’altro si ingrossa sia per iperplasia che ipertrofia. Se le cellule non possono proliferare, si ha solo ipertrofia, cioè solo aumento delle dimensioni. Vale per i tessuti dove le cellule non possono dividersi, come quello cardiache e della muscolatura scheletrica. Non si producono cellule nuove, ma le cellule presenti si ingrossano diventando 3-4 volte più grandi. L’ipertrofia cardiaca si verifica in atleti dove serve un maggior lavoro del cuore per pompare il sangue, ma anche in una serie di patologie come l’ipertensione. Contrariamente a quanto si può pensare, un cuore ipertrofico non è più forte di uno normale, anzi, è uno più debole perché non ci sono vasi sanguigni che permettono di irrorare tutta la massa cardiaca.

Atrofia e involuzione

Riduzione di volume di un tessuto o di un organo, dovuto ad una diminuzione del volume della cellula o del numero delle cellule da cui è composto. La riduzione del numero può avvenire perché diminuisce la proliferazione o perché alcune cellule vanno incontro a morte per apoptosi. La riduzione del volume invece avviene per la degradazione delle proteine della cellula o molto più spesso per il fenomeno di autofagia. Il termine autofagia significa “mangiare sé stessi”. La cellula digerisce alcune delle sue componenti citoplasmatiche attraverso i lisosomi. Si forma all’interno della cellula un fagosoma, cioè è un vacuolo delimitato da membrana, in cui sono contenute porzioni di citoplasma che possono anche includere organelli. L’autofagosoma si fonde con i lisosomi a formare l’autofagolisosoma. Gli enzimi lisosomiali e i meccanismi per la degradazione attuati dal lisosoma stesso permettono la degradazione e la digestione di queste porzioni cellulari. In questo modo la cellula si rimpicciolisce. Esistono più tipi di autofagia: questa è la macro-autofagia. Oppure c’è la micro-autofagia in cui gli organelli della cellula sono inglobati nei lisosomi senza la formazione dell’autofagosoma. Sono porzioni molto piccole. Il terzo tipo è mediato dalle proteine chaperon, proteine che si associano ad altre proteine o macromolecole e le conducono ai lisosomi, che riconoscono i chaperon ed effettuano la degradazione. Esempi:

• Atrofia da disuso per la riduzione del carico di lavoro, ad esempio in seguito a frattura ed immobilizzazione dell’arto. Tipica anche dei pazienti anziani immobilizzati a letto. La muscolatura scheletrica diventa atrofica.
• L’atrofia muscolare può capitare a seguito della perdita dell’innervazione. Il danno è a livello delle strutture nervose. Non arriva più l’impulso al tessuto muscolare.
• Fisiologicamente si assiste all’atrofia del cervello. In un cervello anziano sono più visibili i solchi per la perdita di materiale cerebrale. Può essere aggravato da situazioni patologiche come aterosclerosi.
• Anche la SLA causa atrofia muscolare: le fibrocellule muscolari striate subiscono atrofia per morte dei motoneuroni. Le cellule adiacenti che hanno ancora l’innervazione subiscono ipertrofia compensatoria.

Altre motivazioni sono la mancanza di nutrimento, la mancanza di stimolazione ormonale e la riduzione dell’apporto ematico. Anche qui l’atrofia/ipotrofia è accompagnata spesso da ipoplasia e in genere sono reversibili.

Metaplasia

Sostituzione di un tipo cellulare differenziato con un altro tipo cellulare differenziato, ma in modo diverso. È un fenomeno reversibile, ma può predisporre alla trasformazione neoplastica: se lo stimolo lesivo permane, c’è una maggior probabilità di trasformazione di tipo tumorale. La metaplasia accade a seguito di stress ambientali. La sostituzione avviene perché il nuovo tipo di cellula sopporta meglio quello stress. Esempi:

• Trasformazione dell’epitelio cubico o cilindrico o pavimentoso non corneificato in epitelio piatto producente cheratina come quello dell’epidermide. È una metaplasia che avviene nei bronchi dei fumatori. L’epitelio dei bronchi è cilindrico ciliato muco scernente. Il muco raccoglie polveri ed altre sostanze e il suo spostamento è favorito dall’azione ciliare. Il fumo è uno stimolo irritativo che se persiste trasforma l’epitelio in producente cheratina, più resistente al fumo. Se lo stimolo persiste si può avere trasformazione neoplastica: cancro alle vie respiratorie che si origina delle metaplasie squamose.
• Esofago di Barrett quando c’è reflusso gastro esofageo, cioè reflusso acido gastrico dallo stomaco all’esofago. L’epitelio squamoso presente nell’esofago viene sostituito da un epitelio cilindrico ghiandolare di tipo intestinale che sopporta più facilmente l’acido gastrico. Può predisporre all’insorgenza di tumori, come gli adenocarcinomi ghiandolari.

Displasia

Condizione preneoplastica perché ancora non si tratta di un vero e proprio tumore, perché le cellule rimangono confinate in quell’area. Tuttavia, le cellule hanno già iniziato una trasformazione in senso neoplastico. Si osserva una distribuzione disordinata delle cellule nel tessuto, hanno dimensioni diverse, nuclei più grossi… In displasia siamo ancora in situazione reversibile, se lo stimolo lesivo viene eliminato.

Malattie di accumulo

Gli organismi pluricellulari hanno la capacità di immagazzinare sostanze in cellule specializzate: grasso negli adipociti, glicogeno nel fegato, cuore, muscoli e sostanze tossiche nei fagociti. Questo accade fisiologicamente, ma se l’accumulo all’interno della cellula è eccessivo, sia di sostanze nutritive che tossiche, si possono verificare malattie di accumulo. Può essere sia materiale organico (carboidrati, lipidi, proteine) che inorganico. Quello inorganico può provenire dall’esterno (silice, carbone, amianto), venire inalato e poi fagocitato, oppure corrisponde a sostanze endogene presenti nell’organismo in quantità eccessive, come il ferro che può depositarsi a livello dei tessuti provocando emocromatosi, cioè danni ossidativi.

Steatosi epatica

Detta anche degenerazione grassa, è un accumulo di grassi a livello delle cellule epatiche. È una risposta del fegato a diversi stimoli lesivi. Cause comuni: tossiche (abuso di alcol), metaboliche (obesità, diabete di tipo 2). Dal punto di vista macroscopico il fegato appare chiaro, di colore giallo, perché le cellule contengono vacuoli di grasso. L’organo aumenta di peso e di volume. La steatosi è frequente nel fegato perché è il principale organo coinvolto nel metabolismo dei lipidi.

Gli acidi grassi che derivano dall’alimentazione o dal tessuto adiposo sono captati e catturati dall’epatocita, dove vengono esterificati a trigliceridi. Prima di essere espulsi dalla cellula, devono essere associati con delle apoproteine andando a formare le lipoproteine che vengono secrete. Questo perché i trigliceridi non sono idrosolubili e altrimenti non possono essere trasportati nel sangue. Se sono troppi, i trigliceridi si accumulano nella cellula epatica causando steatosi. Può essere attribuito a difetti in qualsiasi punto della sequenza di eventi che vanno dall’ingresso degli acidi grassi alla secrezione di lipoproteine. C’è uno squilibrio tra quantità di trigliceridi e capacità di metabolizzarli. Tra le cause abbiamo esagerate fonti di acidi grassi:

• Aumentato apporto di acidi grassi a causa di una dieta iperlipidica
• Aumentata mobilizzazione dei lipidi dai tessuti adiposo, cosa che accade nel caso di diabete
• Aumentata biosintesi di acidi grassi nel caso dell’abuso di alcol. L’acetato è uno dei metaboliti dell’alcol e viene convertito in acidi grassi