Appunti corso di Patologia generale e terminologia medica

MEMBRANA.

- Durante la formazione del complesso di attacco della membrana le varie componenti del complemento

che si attivano liberano delle molecole che a questo non servono. Queste molecole risultano utili a questi

altri due eventi: cioè quando C3 si divide in C3a e C3b, C3b va a formare quella che poi finirà nel MAC

(complesso di attacco della membrana), mentre C3a non viene buttato via, ma viene utilizzata per

richiamare cellule dell’infiammazione. Quindi secondo ruolo fondamentale del complemento è

RICHIAMARE CELLULE DELL’INFIAMMAZIONE E STIMOLARE LA RISPOSTA INFIAMMATORIA

- Terza componente: il C3b che si forma non solo serve ad attivare il MAC ma serve anche per attivare la

fagocitosi da parte dei fagociti (macrofagi, cellule dendritiche etc). Quindi non solo si fanno i buchi sulle

cellule ma nel frattempo che si fa il buco, si eliminano anche le cellule.

l sistema del complemento è importantissimo, primo perché deve essere regolato: pensate di avere in

circolo tutta una serie di proteine (proteine della cascata del complemento) che sono inattive e si attivano

solo in presenza di date condizioni. Quindi deve essere regolato bene perché se si attiva qualcosa quando

non dovrebbe si hanno danni cellulari. Ci sono anche farmaci che vanno a regolare le diverse componenti

del complemento. Cosa succede quando si attiva il percorso dell’immunità innata e perché le cellule

dell’immunità innata non sono capaci di riconoscere in modo specifico i microrganismi? Perché non hanno i

recettori. In compenso hanno pattern recognition receptors (recettori immunità innata). Sono

recettori capaci di legare delle molecole batteriche, virali, fungine abbastanza da potersi attivare ma non

abbastanza da distinguere un batterio da un altro. Riconoscono i PAMPs espressi da batteri, virus, funghi e

legano i DAMPs rilasciati dalle cellule self danneggiate. Il legame PAMPs-PRR permette:

● Liberazione di citochine

● Aumento espressione MHC

● Aumento capacità fagocitosi

Quindi in realtà l’immunità innata ha due funzioni fondamentali:

1. Contenere e rimuovere l’agente patogeno il prima possibile, ecco perché aumenta la fagocitosi e la

capacità di mandare fuori le specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto

2. Attivano l’immunità adattiva e creano così una memoria dell’agente patogeno

Il batterio è stato fagocitato dalla cellula dendritica che lo ha spezzettato e ha prodotto citochine, e specie

reattive dell’ossigeno con l’obiettivo di contenerlo, e nel frattempo deve presentare le molecole del

batterio che ha fagocitato alle cellule dell’immunità adattiva e lo fa attraverso queste due strutture ovvero

MHC classe 1 e MHC classe 2.

Immunità innata ed agenti patogeni

Nell’immunità innata sono importanti le APC, antigen presenting cell, ovvero cellule specializzate nel

presentare gli antigeni ai linfociti T CD4+, ogni cellula nucleata può presentare l’antigene ai linfociti T CD8+. 41

Catturano l’antigene nel sito di infezione e lo trasportano agli organi linfoidi e lo presentano ai linfociti T naive.

La funzione di presentazione dell’Ag è potenziata dalla presenza dei prodotti di origine microbica.

Le cellule dell’immunità innata non possono riconoscere determinati agenti però hanno i pattern recognition

receptor; sono recettori dell’immunità innata, legano i PAMPs espressi da batteri, virus e funghi, legano i

DAMPs rilasciati dalle cellule self danneggiate. Il legame PAMPs-PRR porta alla liberazione di citochine,

all’aumento dell’espressione MHC e all’aumento della capacità di fagocitosi.

L’immunità innata ha 2 funzioni:

● Cercare di contenere, eliminare, rimuovere l'agente patogeno.

● cercare di attivare l’immunità acquisita/adattiva,così da contenbere ed eliminare meglio e creare una

memoria dell’agente patogeno.

Struttura MHC: complesso maggiore di istocompatibilità, ovvero un insieme di geni ovvero un insieme di geni

polimorfici. Gli MHC sono divisi in:

● MHC I: espresse su tutte le cellule dell’organismo, presentano antigeni intracellulari virali, ogni cellula

può essere oggetto di infezione virale e ogni cellula deve essere in grado di rispondere all’infezione,

interagisce con i linfociti T citotossici.

● MHC II: espresse solo su pochi tipi cellulari, come cellule dendritiche, linfociti B, macrofagi, cellule

epiteliali timiche e poche altre. Presentano antigeni batterici incontrati facendo giro di “pattugliamento”

nei distretti periferici. Interagiscono con i linfociti T helper.

Nell’attivazione della risposta immunitaria sono 3 gli elementi fondamentali:

● Attivazione: segnale da parte dell’antigene specifico.

● Costimolazione: aumenta la sopravvivenza e l’espansione, è importante dal punto di vista

farmacologico.

● Orientamento: dovuto al tipo di citochine prodotte, suggerisce al linfocita T il tipo di linfocita (?) da

generare, promuove la differenziazione in subset specifici.

Le IgG passano dalla mamma al bambino e legano un recettore particolare che è soltanto al livello del plasma.

Quali sono i meccanismi effettori dell’immunità umorale? Cosa fanno gli anticorpi?

● Neutralizzano: le immunoglobuline (IgG, IgA, IgM) hanno la capacità di unirsi direttamente a virus,

batteri e tossine neutralizzando l’attività. Nel caso dei virus, ad esempio, coprono la porzione virale che

consente loro di legarsi alle cellule.

● Citotossicità cellulare dipendente da anticorpi: le immunoglobuline, soprattutto le IgG, riconoscono un

antigene e reagiscono accerchiando la membrana cellulare del patogeno. Cellule quali le NK e i

macrofagi riconoscono le Ig, vi si legano e inducono la citotossicità nei confronti della cellula estranea.

● Attivazione del complemento: il complemento rappresenta un meccanismo non specifico di difesa del

sistema immunitario. Si attiva con 2 meccanismi, la via classica e la via alternativa. La via classica

scatena un azione citotossica in grado di distruggere la membrana cellulare del patogeno. L’attivazione

alternativa invece vede la cooperazione delle IgG e delle IgA.

Allergia: consiste in una risposta anomala ed esagerata del sistema immunitario al contatto con sostanze

estranee, normalmente innocue e tollerate dai soggetti non allergici, ai quali non causano nessun problema. La

reazione allergica è mediata dalle Ig di classe E. nell’individuo allergico, provocano una risposta anomala che

induce i disturbi tipici delle allergie (in particolare il mastocita tira fuori l’istamina, ci sono i mediatori

dell’infiammazione e così via).

Attivazione dei linfociti T CD8+: essi quando sono attivi sparano la perforine e granzimi così mandano in

apoptosi la cellula e così evitano che il virus si replica all'interno. Riescono ad indurre l’apoptosi perché, grazie

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alle proteine che secernono, formano dei buchi sulla membrana cellulare e digerendo i costituenti, uccidono le

cellule bersaglio. Infatti vengono anche chiamati linfociti T killer. Essi si trovano nel sangue e passano negli

organi linfatici secondari alla ricerca di antigeni microbici. Quando interagiscono con qualcosa di specifico si

attivano. Se il linfocita T esprime il CD8 esso diventa un vero e proprio killer, elimina le cellule infette in due

modi: nel primo le elimna con le perforine che fanno dei buchi sulla membrana, nell’altro caso la inducono al

suicidio.

In particolare i linfociti T riescono a trovare l’antigene grazie al complesso TCR, un eterodimero formato da due

catene polipeptidiche, la catena alfa e quella beta, legate insieme da un ponte disolfuro. Le due catene fanno

parte delle Ig. il complesso riconosce gli antigeni associati alle molecole HLA (che si trovano sulla cellula

infetta che cercano). In particolare il complesso TCR associato al linfocita T CD8+ riconosce le molecole

HLA-1.

Attivazione e differenziamento linfociti T CD4+: l’attivazione dei linfociti CD4 richiede il riconoscimento

dell’antigene, in particolare il linfocita e l’antigene si devono trovare sullo stesso tessuto linfoide. Le risposte

dei linfociti CD4 sono attivate da antigeni proteici di microbi extracellulari che vengono digeriti da cellule

dendritiche o agenti solubili (vaccinazione). Le cellule dendritiche quindi presentano gli antigeni a questo tipo di

linfocita T. la proliferazione di questi linfociti T dopo il riconoscimento dell’antigene è dovuta al circuito

autocrino in cui i linfociti T si trovano e producono il loro fattore di crescita (IL-2), quindi si ha un’espansione

clonale di questi. Le cellule CD4 effettrici hanno la capacità di esprimere molecole che attivano altre cellule e di

produrre citochine.

Attivazione della risposta umorale

Le cellule target dei linfociti T sono i macrofaci/neutrofili quindi comunque la comunicazione rimane nelle

cellule dell’immunità innata, però potrebbe non essere così. Abbiamo 2 casi:

● Risposta T dipendente: gli antigeni proteici stimolano l’interazione T-B, quindi ho il cambio dell’isotopo

di Ab, ora ho la maturazione dell’affinità, poi la nascita di una plasmacellula a lunga vita ed infime i

linfociti B acquistano la memoria.

● Risposta T-indipendente: gli antigeni qua sono multivalenti, spesso polisaccaridi, e non ho bisogno

della presenza dei T. Ho una bassa affinità per le IgMe qua la plasmacellula che si forma ha vita breve,

alla fine non ottengo dei linfociti B con la memoria.

Posso quindi avere due tipi di risposte:

● Primaria: mi si attivano i B naive e ho il differenziamento a plasmacellule e cellule B con memoria.

● Secondaria: mi si attivano i B con memoria, è più rapida ed efficace perché ha maggiore affinità.

La struttura delle immunoglobuline

Le immunoglobuline hanno due catene pesanti (H) e due catene leggere, poi c’è una egione N-terminale

variabile che è la sede di legame. C’è anche una regione C-terminale costante che contiene le funzioni

effettrici di ab. Tutta l’immunoglobulina è stabilizzata da ponti disolfuro, c’è anche una regione cerniera che

conferisce elasticità. L’ultima parte è l’Ig domain formata da 110 aa messi a foglietto beta connessi da loop. 43

Le classi di anticorpi (isotipi) sono 5: IgM, IgD, IgG, IgE, IgA. le caratteristiche di questi sono:

● Omologia di sequenza tra le regioni C dello stesso isotipo.

● Differenza nella sequenza tra anticorpi di isotipi diversi.

● Differenze nella struttura delle regioni CH.

● Domini codificati da geni distinti.

● Svolgono funzioni effettrici diverse.

● Legame delle regioni CH con i recettori del frammento Fc.

Anticorpi monoclonali: Kohler e Milstein studiarono i linfociti B con specifici