Patologia generale e terminologia medica

Il sistema immunitario

È composto da cellule o molecole che sono responsabili dell’immunità, ovvero la reazione a sostanze, microbi o antigeni a prescindere dalle conseguenze di tale reazione. Essa si sviluppa mediante la cosiddetta risposta immunitaria, che consiste in una sequenza di reazioni dopo l’interazione con un antigene self o non-self. La branca della biologia che si occupa dello studio dell’immunità è l’immunologia, che ha visto un rapido e crescente sviluppo dopo la formulazione dei primi vaccini, ad esempio quello anti-vaioloso nel 1796:

Vaccino antivaiolo

Fu sviluppato da Edward Jenner a partire dal vaiolo delle vacche (cowpox). Questo virus possedeva 2 varianti: quella umana (mortale) e quella bovina (mild, più mite). Jenner ebbe l’intuizione osservando che le donne che erano a contatto quotidianamente con le mucche infette e con il loro latte (in quanto mungitrici), una volta contagiate dalla variante umana sopravvivevano. Per dimostrare la sua scoperta, inoculò il contenuto delle pustole di vaiolo bovino (pratica della variolazione) in un bambino di 8 anni, dopodiché aspettò la sua guarigione dalla variante mild; successivamente inoculò la variante letale e il risultato fu che il bambino sopravvisse. Questa scoperta diede il via a tutta una serie di formulazioni vaccinali per alcune delle malattie più mortali del 18esimo secolo e precedenti, come per esempio quello contro l’antrace o la rabbia (Pasteur, 1885), o contro la difterite e tetano (Behring e Kitasato), contro la poliomielite (Salk e Sabin) e infine contro morbillo-parotite-rosolia (Hilleman, vaccino trivalente).

L’immunità

Dopo questi cenni storici sui vaccini, vediamo su cosa si basa invece il meccanismo che ci difende e che porta alla guarigione, ovvero l’immunità, che può essere di due tipi, innata (naturale) e adattiva, nei confronti di un antigene (sostanza/molecola self o non-self in grado di attivare la risposta immunitaria).

Innata

È la prima forma di difesa dell’organismo nei confronti di un antigene. Essa è la prima a intervenire rapidamente, ma altrettanto rapidamente decadono; inoltre non è specifica e non sviluppa memoria. Esempi di queste prime barriere sono la cute, fagociti, proteine del complemento e linfociti NK.

Adattativa

È variabile in quanto dipende dal tipo e dall’intensità dell’infezione, è specifica e sviluppa memoria. I protagonisti di questa sono linfociti B e T e gli anticorpi.

Meccanismo generale

• Nel momento in cui un virus entra in contatto con l’organismo, infetta determinate cellule che fungeranno da “store” e le obbliga a riprodurre se stesso milioni di volte, prendendo il controllo della sintesi proteica. Una volta esaurita questa funzione, la cellula muore e rilascia il virus all’esterno (si dice che esso ha effetto citolitico).
• Quando una proteina virale (o una qualsiasi molecola non-self) che fungerà da antigene entra in contatto con un macrofago o linfocita in grado di riconoscerlo, viene attivata la risposta dei linfociti B che fabbricano anticorpi specifici e macrofagi.
• Talvolta vengono prodotte le cosiddette citochine infiammatorie tra le quali abbiamo IL1β e IL6 (interleuchine) che agiscono sui centri regolatori della temperatura e scatenano la febbre.

Macrofagi

I loro precursori si trovano nel sangue e prendono il nome di monociti: fondendosi insieme, essi formano un macrofago. Inglobano per fagocitosi tutto ciò che è nei pressi, sia in condizioni fisiologiche che patologiche e hanno il compito di processare il patogeno e esporre l’antigene (sequenza oligopeptidica) in superficie. Il macrofago mantiene il patogeno inglobato in una vescicola intracellulare detta fagolisosoma, creatasi dalla fusione di un fagosoma e di lisosomi. Questi ultimi contengono enzimi litici che più generalmente prendono il nome di ROS (Reactive Oxygen Species) e che degradano e processano il patogeno, facendo sì che il MHC (II) (Complesso Maggiore di Istocompatibilità di II classe) esponga l’antigene in superficie. Tramite i vasi sanguigni afferenti, questi giungono ai linfonodi dove comunicano la cosa ai linfociti T adibiti al riconoscimento: questi cominciano a proliferare e migrano nel sangue attraverso i vasi sanguigni deferenti, alla ricerca dell’antigene. Per questo motivo è facile concludere che la sede della risposta immunitaria si trovi negli organi linfoidi secondari (linfonodi e placche di Peyer). Se l’attacco avviene nei confronti di strutture self, si instaura una cosiddetta malattia autoimmune, ad esempio nel caso della sclerosi multipla vengono attaccati frammenti di mielina.

Granulociti neutrofili

Sono i più numerosi e i più facilmente osservabili, soprattutto in ambienti neutri. La loro durata di vita si aggira intorno alle 24 h; possiedono un nucleo tetralobato (i lobi aumentano con l’invecchiamento) tenuto insieme da filamenti di cromatina. Presentano granuli chiari contenenti lisozima e granuli scuri contenenti enzimi litici: questo serve perché essi hanno attività fagocitaria, essendo cellule delle difese immunitarie.

Granulociti eosinofili

L’eosina è un colorante acido (acidofili). Sopravvivono circa 8-12 gg nel connettivo e 6-10 h nel torrente sanguigno. A differenza dei precedenti, il nucleo è bilobato e non hanno attività fagocitaria; tuttavia, possiedono proteine tossiche per i batteri e parassiti (anti-eliminti) e hanno funzione antinfiammatoria (si legano all’eparina, inattivandola).

Granulociti basofili

Il loro nucleo è bilobato ma mimetizzato, perché i loro granuli sono altamente basofili e si colorano molto intensamente: sono granuli di eparina e istamina.

Mastociti

Sono grandi cellule che partecipano i processi infiammatori: infatti contengono molti granuli di eparina (anticoagulante) e istamina (vasodilatatore) in forma immatura ma pronta ad essere rilasciata. L’istamina aumenta la permeabilità dei vasi sanguigni per permettere ai leucociti di fuoriuscire e migrare nel tessuto, il tutto in tempi rapidissimi perché l’istamina ha un’emivita di 30 secondi.

Linfociti natural killer (NK)

Il nucleo è tendenzialmente sferico come quello di tutti i linfociti e possiedono granuli citotossici come quelli dei linfociti T citotossici (CTL). Non possiedono recettori specifici, ma la loro attività si basa su meccanismi di recettori attivatori e inibitori:

• Il recettore inibitorio (KIR) interagisce con il MHC (I), che è presente su tutte le cellule nucleate dell’organismo e che presenta sempre strutture self; se esso riceve un segnale negativo, non viene attivato il processo litico. Se la cellula non espone MHC (I), il linfocita utilizza il recettore attivatore per interagire con proteine tipiche di cellule mutate; quindi libera molecole dette granzimi, che sono essenzialmente perforine e proteasi in grado di indurre il processo di apoptosi.

Il precedente meccanismo si è sviluppato evolutivamente in seguito a meccanismo particolari di alcuni virus: quando un virus infetta una cellula, esso controlla il processo trascrizionale e traduzionale, il che porta la cellula a esporre in superficie proteine virali facilmente riconoscibili. Alcuni virus però eliminano il recettore per i linfociti T per evitare il riconoscimento. Questo problema è stato ovviato proprio dal meccanismo dei linfociti NK che riconosce tutte le cellule self funzionanti in quanto espongono antigeni self. Alcuni studi hanno dimostrato che con i linfociti NK si potrebbero combattere tumori e neoplasie, perché possiedono un recettore NKG2-D che interagisce con un ligando tipico delle cellule tumorali, MIC-A.

Linfociti B

Così denominati perché furono scoperti nella Borsa di Fabrizio nei polli. Sono attivati dall’interazione del recettore BCR con l’antigene esposto sul macrofago e dopodiché mediano la produzione di anticorpi trasformandosi in parte in plasmacellule e in parte in linfociti B di memoria.

Linfociti T

Così denominati perché vengono prodotti nel timo. Possono essere T-helper (CD4+), che stimolano i linfociti B nella produzione di anticorpi e attivano le altre cellule immunitarie secernendo citochine. Sono quelli che vengono aggrediti dall’HIV ancorandosi ai lipopolisaccaridi sugli spermatozoi. Poi possono essere T-citotossici (CD8+), che vengono attivati dai T-helper e secernono sostanze che uccidono le cellule infettate (sono questi i linfociti coinvolti nel rigetto del trapianto). Poi possono essere T-soppressori, che bloccano la risposta immunitaria dei linfociti B e T, e infine T-memoria, coinvolti nel riconoscimento di un antigene da parte dei B. Possiedono un solo antigene (TCR) per ogni epitopo, che riconosce non-self esposti del MHC (II). In generale, i linfociti sono riconoscibili dal fatto che hanno un nucleo che occupa il 70-80% del volume cellulare.

Componente umorale

Si trova disciolta nei fluidi come, per esempio, il sangue ed è rappresentata dagli anticorpi. Essi vengono prodotti dai linfociti B differenziate in plasmacellule specializzate nella produzione di quell’anticorpo, anche se gran parte degli anticorpi sono stati già prodotti in fase fetale. Il loro compito è quello di rivestire il patogeno evitando che entri in contatto con altre cellule sane. Ne esistono di 3 tipi: IgG (nel sangue), IgA (nelle mucose, per esempio nell’intestino) e IgE (mediano l’azione antiparassitaria dei mastociti nell’epitelio).

È interessante notare come quasi nessuno degli invertebrati (es. insetti) possiede un sistema adattativo o anticorpi, mentre possiedono tutti macrofagi. I vertebrati invece possiedono anche quella adattativa, seppur in minor misura rispetto all’uomo.

Termini medici

• Malattia: Condizione in seguito alla quale è alterato il normale stato di salute. È la conseguenza di un danno (reversibile o no) in seguito al quale un organismo stenta a trovare un nuovo equilibrio (adattamento).
• Etiologia: Studio delle cause della patologia.
• Patogenesi: Studio degli effetti della patologia sull’organismo.
• Diagnosi: Insieme di eventi che identificano una patologia.
• Prognosi: Capire come può evolvere una malattia (decorso) e i suoi effetti, in modo da poter identificare e selezionare una cura.
• Manifestazioni cliniche: Si distinguono in segni (dati oggettivi e misurabili, come aumento della pressione arteriosa, febbre) e sintomi (soggettivi, come nausea, vomito…).
• Salute: Definizione complessiva di quei meccanismi utilizzati dall’organismo per mantenere l’aspetto qualitativo e funzionale proprio. Lo stato di salute è un qualcosa in equilibrio dinamico fatto da stimoli e risposte; per questo si parla anche di adattamento, che comporta la formazione di un nuovo equilibrio. Se non venisse raggiunto, potrebbe instaurarsi uno stato patologico, che può evolvere (non sempre gradualmente). La salute non è da confondere con il benessere, che invece riguarda uno stato mentale soggettivo di essere in salute (o credere di esserlo).

Alterazioni cellulari

• Atrofia: Può essere fisiologica o patologica. Consiste in una diminuzione/riduzione del tessuto muscolare in seguito alla perdita di cellule (shrinkage of the size). Fra le cause abbiamo una minor sollecitazione del muscolo prolungata nel tempo, oppure un insufficiente apporto nutritivo, o potrebbe trattarsi di un sintomo di invecchiamento, carenza di sangue, patologie ormonali o innervazione insufficiente. Un tipo di atrofia fisiologica (non grave), per esempio, è l’atrofia del timo: la maggior parte del tessuto linfoide viene sostituito da tessuto adiposo in età adolescenziale.
• Ipertrofia: Increase of the size, aumento della sintesi proteica, può essere anch’essa fisiologica o patologica. Un esempio di ipertrofia fisiologica è quella del miometrio durante la gravidanza o delle ghiandole mammarie durante l’allattamento. Un esempio di ipertrofia patologica, invece, è quella della valvola aortica, che impedisce il corretto flusso sanguigno.
• Iperplasia: Aumentato grado di proliferazione cellulare, spesso è collegata all’ipertrofia (nel caso di utero gravido, fegato, accrescimento delle strutture con l’età); in questi casi è fisiologica. Tuttavia, anch’essa può essere patologica (iperplasia/ipertrofia dell’endometrio, che può essere un inizio di cancerosi).
• Metaplasia: Sostituzione di un tipo cellulare con un altro, si tratta di un processo reversibile. Può essere considerato un ottimo esempio di adattamento cellulare allo stress (fumo= i fumatori presentano un epitelio bronchiale costituito da cellule squamose, quindi pavimentoso pluristratificato invece che cilindrico ciliato. Stessa cosa si verifica nella vescica o nell’esofago).
• Displasia: Riguarda la sostituzione di un tessuto maturo con cellule immature (staminali). Ciò causa anormalità morfo-funzionali (per esempio nella displasia cervicale (CIN)).

Conseguenze di un insulto esterno

Quando un microrganismo o un qualsiasi insulto provocano un’alterazione dell’omeostasi cellulare e un’alterazione delle funzioni in modo irreversibile, possono sussistere diversi danni che nel migliore dei casi si risolve con la cosiddetta apoptosi, nel peggiore con la necrosi. In più, i danni possono riguardare i mitocondri, le membrane cellulari o dei lisosomi e proteine non correttamente ripiegate o alterate.

Apoptosi vs necrosi

Danno mitocondriale

Se la cellula ha programmato l’apoptosi, si verificherà la produzione di proteine pro o anti apoptotiche proprio da parte dei mitocondri. Se questi sono danneggiati, le funzioni intaccate potranno essere la sintesi di ATP, ovvero la diminuzione della sua produzione e l’aumento della produzione di ROS, eventi che insieme possono portare a necrosi. Le ROS sono: anione superossido, perossido, radicale ossidrile e ipoclorito, vengono prodotte fisiologicamente e processate da “scavenger” che ne controllano la loro concentrazione. Questi sono essenzialmente enzimi antiossidanti come: SOD (Super Ossido Dismutasi), catalasi e glutatione perossidasi. (Se il controllo da parte degli scavenger dovesse venir meno, si andrebbe incontro all’ossidazione di lipidi, proteine o DNA). Questi enzimi sono regolati da Nrf-2 (Nuclear factor-like): esso è normalmente complessato e inattivato da KEAP1, la sua attivazione avviene in seguito alla percezione di alte concentrazioni di ROS e ha la capacità di individuare i promotori della trascrizione degli scavengers sul DNA.

Danni della omeostasi del Ca²⁺

È un secondo messaggero molto coinvolto, che agisce sulla base del gradiente di concentrazione: è più concentrato nel reticolo endoplasmatico (μM), meno nel mitocondrio, ancor meno nel citoplasma (nM). Quando viene inviato un segnale che porta al processo di trasduzione, si verifica un aumento della concentrazione di Calcio di 1000 volte in seguito alla sua liberazione dalle scorte. Il <> è necessario per risposte “immediate” (trascrizione genica o mitosi...), dopo le quali si verifica un esaurimento delle scorte e la conseguente entrata di nuovo Ca dall’esterno (grazie a recettori voltaggio-dipendenti SDC-I (Store Dependant Calcium…)). Il mancato controllo della quantità di Calcio può avere effetti deleteri, come ATPasi, fosfolipasi, endonucleasi che danneggiano la cromatina o proteasi aspecifiche.

Stress cellulare

Le proteine principali sono le HSP, che si associano in modo reversibile alle proteine durante la condizione di stress per proteggerle: per questo vengono chiamate “chaperon molecolari”. In pratica, mantengono le proteine parzialmente denaturate con un meccanismo ATP-dipendente.

Necrosi

• Alterazioni membrana plasmatica (evento caratterizzante);
• Cariolessi: Si tratta di picnosi (restringimento) del nucleo, fino alla sua frammentazione;
• Cariolisi: Degradazione del DNA da parte delle DNAasi;
• Deplezione di ATP e alterazioni dei mitocondri;
• Dilatazione del R.E. per aumento del Ca²⁺ intracellulare e perdita della osmolarità cellulare.

Tipi di necrosi

• Necrosi coagulativa: Tipica di organi solidi. È dovuta ad ipossia e si assiste alla coagulazione delle proteine (che assumono un aspetto biancastro sul tessuto). Può anche non riguardare tutto l’organo, ma solo alcune zone: può avvenire nei reni o nel cuore (infarto del miocardio);
• Necrosi colliquativa: Si verifica comunemente nel SNC in seguito a infezioni batteriche o fungine. Le cellule coinvolte producono enzimi idrolitici che digeriscono il tessuto circostante liquefacendolo. C’è poi un conseguente richiamo di neutrofili e la formazione di pus.
• Necrosi caseosa: Si osserva a livello del pancreas o polmoni ed è associabile a tubercolosi (si creano strutture dette granulomi).
• Necrosi grassa: O steatonecrosi. Avviene in particolare nel pancreas in seguito alla produzione delle lipasi (che scindono i trigliceridi in glicerolo e acidi grassi). Questi ultimi, complessati con Ca e Mg vanno incontro a saponificazione, motivo per cui il tessuto in questione appare biancastro.
• Necrosi gangrenosa: O cancrena.