Apoptosi

Apoptosi

La cellula Si riduce di volume

Si denatura tutto

Il nucleo va in cariolisi

Formazione di corpi apolitici.

Mediata da enzimi importantissimi: CASPASI. (ACIDO ASPARTICO)

L’apoptosi è mediata dalle CASPASI. Si tratta di cistein protesi che tagliano dopo un residuo di

acido aspartico. Tutte le caspasi presentano un dominio inibitorio che deve essere tagliato per far

in modo che esse possano diventare attive.

Le caspasi si dividono in:

1. Iniziatrici (la 8 e 9) —> sono quelle che danno il via alle vie apoptotiche

2. E ettrici. (3, 6,7) vengono attivate dalle iniziatrici e portano all’attivazione degli enzimi che

distruggono la cellula in maniera controllata.

L’apoptosi ha due vie:

1. La via intrinseca

2. La via estrinseca

La via intrinseca

Può cominciarla dal mitocondrio o dal nucleo. E si tratta di una forma di morte che la cellula usa

quando non può riparare i danni.

Il mitocondrio ha una parete, dove c’è una proteina Canale (normalmente chiusa) chiamata: PORO

DI TRANSIZIONE DELLA PERMEABILITà MITOCONDRIALE. QUESTO PORO, qualora aperto,

metterebbe in comunicazione la matrice mitocondriale con il citoplasma. Questo fenomeno è

estremamente distruttivo per la cellula. Tuttavia non avviene, perché è regolato da due proteine:

(VDAC e ANT).

In corso di danno cellulare, il poro di transizione viene stimolato all’apertura. Attraverso

l’interazione con la CICLOFILLINA D( molecola presente nella matrice). Tale interazione causa

proprio l’apertura del poro. Ed avviene uno scambio tra la matrice ed il citoplasma.

ff Il calcio presente nella matrice mitocondriale viene rilasciato nel citoplasma. Viceversa la matrice

mitocondriale assorbe acqua dal citoplasma.

Dunque, in corso di danno, il mitocondrio si rigon a. Però questo stress il mitocondrio non l’ha

mai dovuto subire. Quindi la pressione osmotica diventa così forte, che il mitocondrio SCOPPIA.

MA TUTTO QUESTO CHE CI SIAMO DETTI SUCCEDE.

L’APOPTOSI PER VIA INTRINSECA (A LIVELLO DEL MITOCONDRIO) AVVIENE COSì:

1. Danno al dna

2. Riduzione dei segnali di crescita

3. Mal ripiegamento proteico.

In questo caso non si apre il poro di transizione, si apre solo la parte esterna (VDAC).

Permettendo la fuoriuscita di due molecole che stimolano l’apoptosi:

1. Citocromo C

2. Diablo (SMAc)

Si capì che il poro di transizione mitocondriale non era completamente addetto all’apoptosi ma

sono la sua porzione esterna.

E poi le cose qui escono dallo spazio intermembrana non dalla matrice. Anche perché andare ad

una la matrice, si va a stimolare la necrosi.

L’apertura del poro di transizione ( per apoptosi) veniva stimolato da alcune proteine (la FAMIGLIA

B CELL, BCL-2) QUEST’ULTIMA è un regolatore negativo di VDAC, cioè si lega ad esso

inducendone la chiusura.

Accanto a BCL-2 vennero scoperte altre due proteine, (quelle celestine giu) che vennero

chiamate (BCL ANTIAPOPTOTICHE)

Si scoprirono altre proteine della stessa famiglia (BAK E BAX) queste vennero chiamate proteine

BCL PRO APOPTOTICHE, poiché hanno la capacità di aprire la parte esterna del

poromitocondriale, favorendo l’uscita delle molecole pro apoptotiche.

Ma il ruolo principale di BAX E BAK è quello di inserirsi nella membrana formando omo/etero

dimeri, e aprire se stesse dei canali fi

Ma chi regola queste proteine?

BID ( quello più studiato è bid, che ha azione soppressoria per le proteine anti

BAD, BIM E

apoptotiche e azione attivatori per quelle pro apoptotiche)

BCL2 e le altre antiapoptotiche, sono in grado di inibire BAX E BAK, MA A LORO VOLTA

BAX E BAK SONO CAPACI DI INIBIRE LE PROTEINE A LORO VOLTA.

A questo punto il citocromo c libero nel citoplasma, si incontra con APOPTOTIC PROTEASI

ACTIVATING FACTOR-1 (APAF) LEGATO ALLE BCL-2

MA IN UNA SITUAZIONE PRO APOPTOTICA, LE MOLECOLE DELLA FAMIGLIA BCL

STACCHERANNO LE BCL-2, FAVORENDO IL LEGAME CON APAF E IL CITOCROMO

IL DOMINIO CARD, è estremamente importante perché è il dominio attraverso il quale

questa molecola attiverà le caspasi iniziatrici. (Caspasi 9 per via intrinseca)

A questo punto il citocromo c legato ad APAF, può formare un ettamero, e in questa forma

la loro a nità per le caspasi sarà massima. (7 citocromi c, legati a 7 apaf, legati 7 caspasi)

Ma la caspasi 9 è ancora bloccata (lucchetto). A questo punto però si sente pronta e verrà

sbloccata da CARD. Portando l’apoptosoma ad una forma attiva. In grado di tagliare e

quindi attivare altre caspasi 9 e contemporaneamente tagliare anche le caspasi e ettrici (3)

ffi ff