Patologia generale - Apoptosi

CONCETTO DI APOPTOSI

L’apoptosi è un meccanismo attivo di morte cellulare, geneticamente

programmato e regolato, caratterizzato da:

 Condensazione della cromatica

 Frammentazione del DNA (laddering)

 Formazione di blebs e corpi apoptotici

 Assenza di risposta infiammatoria

Il programma sostenuto nell’apoptosi porta all’attivazione di enzimi che si

hanno il compito dell’attivazione dell’endonucleasi,

chiamano Caspasi. Essi

un enzima che taglia il DNA e la sua frammentazione porta la cellula a morte.

Le Caspasi sono proteasi che svolgono un ruolo centrale nel processo

apoptotico. Si attivano a cascata:

 Caspasi iniziatrici (es. caspasi-8, -9)

 Caspasi esecutrici (es. caspasi-3, -6, -7)

Le Caspasi tagliano proteine strutturali e funzionali, portando al

disassemblaggio controllato della cellula.

Come avviene l’apoptosi?

 attivazione di un programma di morte

 attivazione delle caspasi

 attivazione della endonucleasi

 taglio DNA

 morte della cellula attiva quando c’è un danno al DNA e le

È un tipo di morte fisiologica che si

cellule che subiscono il danno vengono eliminate.

L’apoptosi si attiva:

 Negli adattamenti cellulari e porta alla riduzione del numero di cellule;

 Nel ricambio dei tessuti, ossia quando un tessuto deve essere

sostituito, le cellule del tessuto precedente vanno incontro ad apoptosi

per fare spazio al nuovo tessuto;

 Per uccidere le cellule infettate/ tumorali e saranno le cellule del

sistema immunitario che attivano la apoptosi;

 Per eliminare i linfociti auto reattivi, cioè quelli che potrebbero

riconoscere gli antigeni Self, pertanto devono essere eliminati

importante ricordare che l’apoptosi:

È  È un processo attivo, fisiologico

 Non comporta fuoriuscita di citoplasma

 Viene utilizzato dal sistema immunitario,

 Si attiva durante lo sviluppo embrionale,

 È un processo importante per eliminare cellule infettate da virus o

tumorali.

VIE DELL’APOPTOSI

Fase d’innesco la cellula riceve un segnale che porta all’attivazione di due



vie dell’apoptosi: si attiva attraverso l’espressione

- Via Estrinseca (mitocondriale),

sulla cellula di recettori di morte che legano un ligando (molecola in

grado di indurre una funzione biologica).

si attiva quando c’è un

- Via estrinseca (recettoriale), ligando (che

può essere una citochina come il TNF-alfa, il FAS) che lega un

recettore di morte. Il recettore va incontro a trimerizzazione e recluta

degli adattatori. Si forma una struttura, che si chiama DISC, che porta

all’attivazione della prima Caspasi 8, la quale a sua volta attiva la

porta all’attivazione dell’endonucleasi.

Caspasi 3 che Infine, tutto ciò

porterà alla degradazione del DNA.

La via intrinseca, si attiva quando aumenta la permeabilità dei mitocondri che

determina la fuoriuscita del Citocromo-C.

FASI DELL’APOPTOSI

Fase di induzione

In questa fase la cellula riceve un segnale pro-apoptotico, che può derivare:

 Dall’interno (danno al DNA, stress ossidativo, carenza di nutrienti)

 Dall’esterno (attivazione di recettori di morte)

Vengono coinvolte nella fase le proteine della famiglia Bcl-2 e i recettori come

Fas (CD95) o TNFR (Tumor Necrosis Factor Receptor)

La famiglia Bcl-2 è un gruppo di proteine chiave nella regolazione

dell’apoptosi, in particolare nella via intrinseca. Queste proteine agiscono a

livello del mitocondrio, regolando la permeabilità della membrana

mitocondriale esterna e quindi il rilascio del citocromo c, evento cruciale per

l’attivazione delle caspasi.

Fase di esecuzione

Una volta superata la fase di induzione, si attiva la cascata delle caspasi,

enzimi chiave del processo apoptotico.

Gli eventi chiave della fase di esecuzione sono:

 Attivazione delle caspasi iniziatrici

 Attivazione delle caspasi esecutrici

 Inizio della demolizione cellulare interna: tagli delle proteine strutturali,

frammentazione del DNA, disgregazione dei mitocondri

Fase di demolizione

È la fase morfologicamente più evidente:

 Condensazione della cromatina

 Riduzione del volume cellulare

 Formazione di estroflessioni della membrana plasmatica

 Frammentazione del nucleo e della cellula in corpi apoptotici.

Fase di rimozione

I corpi apoptotici vengono fagocitati da cellule vicine o da macrofagi, senza

rilascio di contenuti infiammatori.

È importante ricordare che non si attiva la risposta immunitaria, essa evita

circostanti e mantiene l’omeostasi del tessuto.

danni ai tessuti

APOPTOSI E PATOLOGIA

L’eccesso di apoptosi è associato a: 

1. Malattie neurodegenerative (Alzheimer, Parkinson, SLA) perdita

neuronale meditata da apoptosi per stress ossidativo o aggregati

proteici 

2. Ischemia / Riperfusione (es. infarto miocardico) attivazione della via

intrinseca da ROS



3. AIDS apoptosi dei linfociti CD4+ infettati e non infettati



4. Malattie autoimmuni eliminazione aberrante di cellule immunitarie

regolatorie.

Il difetto dell’apoptosi favorisce:

 

Neoplasie le cellule tumorali spesso acquisiscono mutazioni che

inattivano i segnali apoptotici (es. mutazione di p53)

 impedisce l’eliminazione di cellule



Linfomi B iperespressione di Bcl-2

B anomale

 

Malattie autoimmuni mancata eliminazione di linfociti auto reattivi

Molte terapie antitumorali mirano ad indurre apoptosi nelle cellule tumorali.

Tuttavia, la resistenza terapeutica po' derivare da alterazioni nei geni che

regolano l’apoptosi. – –

DIFFERENZA TRA APOPTOSI NECROSI AUTOFAGIA

Caratteristica Apoptosi Necrosi Autofagia

Interno/Esterno Trauma,

Stimolo Deprivazione nutrienti

(programmato) ischemia

Integrità della Conservata Persa Conservata

membrana

Risposta Assente Presente Assente/modesta

infiammatoria

Coinvolgimento Centrale Meno diretto Variabile

mitocondriale Di sopravvivenza (a

Tipo di morte Ordinata Caotica volte porta a morte)

IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE

 

Inibitori di Bcl-2 usati contro alcune leucemie

 

Modulazione di p53 riattivazione di p53 in tumori può ripristinare

l’apoptosi

 

Agenti che attivano recettori di morte in sperimentazione