Apoptosi e morte cellulare

APOPTOSI: MORTE CELLULARE GENETICAMENTE

PROGRAMMATA

2 tipi di morte cellulare:

1. necrosi: in genere in seguito a traumi, la cellula muore. Gli eventi necrotici sono legati a

fattori che causano rottura della cellula. Interessa in genere gruppi di cellule. E' patologica.

2. apoptosi: è geneticamente programmata e realizzata dalle cellule stesse, è un fenomeno

attivo. E' un evento fisiologico e può interessare anche una sola cellula.

L'apoptosi si verifica nell'embriogenesi, in modificazioni cellulari e nel turnover cellulare. In certi

casi è una risposta fisiologica per evitare danni maggiori (in infezione da virus, la cellula si suicida

per evitare lo sviluppo del virus). Le cellule tumorali possono venire indirizzate all'apoptosi.

Subito dopo la nascita, una parte di cellule nervose muore, perchè per poter continuare a

sopravvivere devono avere un fattore di crescita che deriva da altre cellule nervose o da cellule

muscolari. Le cellule che non hanno ricevuto il fattore di crescita dei nervi muoiono. Senza stimoli,

le cellule nervose non si sviluppano.

La cellula apoptotica passa una serie di stadi:

1. la cellula perde i contatti con le altre cellule del tessuto

2. il nucleo della cellula si condensa e si frammenta

3. la cellula si contrae per disidratazione del citoplasma

4.

5. formazione di bolle

L'apoptosi è la morte cellulare programmata: questo programma genetico di morte verrebbe

eseguito se non venisse contrastato continuamente da stimoli promuoventi la sopravvivenza. Il

modello genetico per l'apoptosi è il C. elegans, costituito da 1090 cellule, di cui 131 vanno in

apoptosi. Ci sono 3 geni essenziali per il controllo e l'esecuzione apoptotica: ced-3 (omologo di una

caspasi), ced-4 (omologo di Apaf-1), che promuove l'apoptosi, e ced-9 (omologo di bcl2), che

inibisce l'apoptosi.

PROCESSO APOPTOTICO NEI MAMMIFERI

Consta di 2 fasi:

1. fase di induzione

2. fase esecutiva

Le caspasi riconoscono il punto tra una cisteina e un aspartato e sono ricche in cisteina e aspartato.

Sono presenti allo stato inattivo come pro-caspasi, che si attivano mediante taglio proteolitico.

Agiscono su diverse proteine bersaglio.

Ci sono le caspasi iniziatrici ed effettrici. Tutte hanno nella regione N-terminale dei pro-domini. Le

caspasi iniziatrici tagliano il pro-dominio nelle caspasi effettrici, formando dei tetrameri, che sono

le caspasi effettrici attive, che poi danno origine al processo vero e proprio.

bcl2 e bclx inibiscono l'apoptosi

• bax e bad la inducono

•

Il bilanciamento di queste 2 proteine nella cellula determina o no l'apoptosi.

LA VIA INTRINSECA DELL'APOPTOSI

Può essere stimolata da diversi segnali; ha come bersaglio i mitocondri: aumenta la permeabilità del

mitocondrio, in cui si trova il citocromo C.

Bax è in grado di intercalarsi nella membrana mitocondriale esterna, formandovi dei pori. La

formazione di pori permeabilizza la membrana mitocondriale esterna: Ca fuoriesce dai mitocondri,

insieme al citocromo C, unica proteina della catena respiratoria non inserita ma associata alla

membrana. Il cyt-C finisce nel citosol, dove interagisce con Apaf-1, formano un complesso

(apoptosoma) che lega e attiva la caspasi-9, che attiva la caspasi-3, originando apoptosi.

Oltre a queste proteine, c'è un'altra classe: le proteine IAP (inhibitor apoptosis proteins), che

impediscono e regolano la formazione dell'apoptosoma. Ma dai pori del mitocondrio escono anche

proteine anti-IAP, che permettono l'apoptosi.

Se nell'embrione disattivo Apaf (importante per la formazione dell'apoptosoma), le zampe del topo

restano palmari. Se disattivo caspasi-9, rimangono solo parzialmente palmate perchè le caspasi