Antipertensivi - RAS

La bradichinina è un peptide con proprietà vasodilatatorie, sintetizzata localmente in

grandi quantità durante la flogosi. E’ sintetizzata a partire dal suo precursore

(bradichininogeno) anche in seguito all’attivazione del fattore XII della coagulazione:

- Aumenta la vasodilatazione arteriolare, incrementando il flusso ematico locale e la

permeabilità vascolare, favorendo la formazione di edemi (es. edema angioneurotico)

e l'ipotensione

- Favorisce l'escrezione di sodio a livello renale.

- Favorisce la contrazione della muscolatura liscia non arteriolare, stimolando la

costrizione dei bronchi, dell'utero e di alcuni tratti dell'intestino.

- E’ alogena, quindi provoca dolore

- Stimola i recettori della tosse (accentuato dalla capsaicina)

dirette

Le azioni della bradichinina sono in parte , tramite interazione con specifici recettori

B1 e B2, ed in parte indirette, mediante rilascio di ossido nitrico, prostacicline ed EDHF. Viene

inattivata entro pochi minuti dalla sua formazione, per intervento di enzimi, quali

l'aminopeptidasi P, la carbossipeptidasi e l'ACE.

FARMACI ACE – INIBITORI

I farmaci ACE-inibitori utilizzati nel trattamento dell'ipertensione devono la loro attività

ipotensiva anche all'effetto inibitorio sulla degradazione della bradichinina. Allo stesso

tempo, questo meccanismo è responsabile di alcuni effetti collaterali: come la tosse secca

stizzosa e l'angioedema (condizione caratterizzata dal rapido gonfiore della cute, della

mucosa e dei tessuti sottomucosi, tipicamente associata a reazioni allergiche).

*Oggi, specifici inibitori della bradichinina, come l'icatibant, sono utilizzati come potenziali

terapie farmacologiche dell'angioedema ereditario una forma di angioedema causato proprio

dall’iperattivazione della BK in questi pazienti con familiarità alla malattia.*

Gli ACE – INIBITORI possono essere suddivisi in due classi:

1) Oligopeptidi da veleno di serpente e loro analoghi

2) Inibitori non peptidici, con struttura che consente un’interazione multipla con l’ACE,

in particolare con l’atomo di zinco. Il prototipo è rappresentato dal captoptil

Il CAPTOPRIL è un potente inibitore dell’ACE che agisce mediante interazione a due punti sul

sito attivo dell’enzima, mediante gruppo carbossilico ed interazione con l’atomo di zinco.

Somministrato per via orale viene assorbito rapidamente, con una biodisponibilità a digiuno

del 70%. La biodisponibilità si riduce del 30-40% se il farmaco viene assunto insieme al cibo

(andrebbe assunto 1 ora prima dei pasti). Viene metabolizzato principalmente a strutture

chimiche, con ponti disolfuro, coniugate con altre molecole che hanno gruppi sulfidrilici,

queste attraverso una reazione liberano NO a livello coronarico espletando un azione

accessoria nella coronaropatia ischemica.

I nuovi ACE inibitori si distinguono in base al gruppo chimico:

- alacepril, zofenopril

Gruppo sulfidrilico: enalapril, lisinopril, quinapril, ramipril

- Gruppo carbossilico: che sono tutti pro farmaci

attivati per idrolisi fosinopril

- Gruppo fosforico:

Inoltre si distinguono per potenza, inibizione farmacologica e parametri farmacocinetici.

L’ENALAPRIL è un pro farmaco attivo per via orale che viene convertito, per idrolisi, in un

inibitore ACE l’enalaprilato, con effetti simili a quelli del captopril. L’enalaprilato da solo è

disponibile sono per IV soprattutto per le emergenze ipertensive. Picchi di concentrazione di

enalaprilato si osservano 3-4 ore dopo la somministrazione di enalapril. L'emivita

dell'enalaprilato è di circa 11 ore. Le dosi più comunemente impiegate di enalapril risultano

comprese tra 10 e 20 mg, da somministrare una o due volte al giorno.

Il LISINOPRIL non è un pro farmaco e quindi attivo, è un derivato lisinico dell’enalaprilato. Il

lisinopril è assorbito lentamente con picchi ematici a circa 7 ore dopo la somministrazione. Ha

un'emivita di 12 ore. Dosi di 10-80 mg una volta al giorno sono efficaci nella maggior parte

dei pazienti.

Tutti gli altri ACE inibitori sono tutti a lunga durata d’azione e pro farmaci, attivati per

idrolisi, soprattutto a livello epatico ed intestinale. Tutti tranne il fosinopril (intestinale), sono

eliminati principalmente dal rene; le dosi di tali farmaci dovrebbero essere ridotte nei pazienti

con insufficienza renale (stenosi monolaterale).

I meccanismi antipertensivi degli ACE INIBITORI sono:

- Inibizione della sintesi di Angiotensina II sistemica e locale

- Vasodilatazione renale con conseguente riduzione della pressione glomerulare e

natriuresi (maggiore escrezione di sodio

- Vasodilatazione mediata dalla bradichinina

- Miglioramento della sensibilità all’insulina perché bloccando l’angiotensina II,

riducono l’ossidazione e l’infiammazione (fattori associati alla resistenza all’insulina);

inoltre l’ipertensione è associata a disfunzioni metaboliche

- Riduzione degli effetti a lungo termine dell’Angiotensina II sul rimodellamento

cardiaco e vasale

USI CLINICI

IPERTENSIONE la gittata cardiaca e la frequenza cardiaca non risultano

 

significativamente modificate. A differenza dei vasodilatatori diretti, il captopril non

provoca una attivazione riflessa simpatica e può quindi essere usato con sicurezza

dalle persone con disturbi ischemici del miocardio

INSUFFICIENZA CARDIACA (aumentano la sopravvivenza in associazione con i diuretici)

 TRATTAMENTO DEI PAZIENTI CON INFARTO DEL MIOCARDIO riducono l’incidenza

 

di re-infarto e di aritmie fatali, soprattutto in presenza di disfunzione ventricolare sinistra,

grazie ad una riduzione del rimodellamento miocardico

RIDUZIONE PROTEINURIA NEI DIABETICI perché diminuiscono la pressione

 

glomerulare e, di conseguenza, diminuiscono la filtrazione delle proteine; facilitano l’azione

dell’insulina

Gli effetti indesiderati:

- Ipotensione: maggiore nei soggetti con attività reninica plasmatica elevata e con

molecole direttamente attive (effetto di prima dose con lisinopril)

- Tosse secca e stizzosa

- Iperkalemia, perché la riduzione della produzione di aldosterone induce una riduzione

dell’escrezione di potassio

- Edema angioneurotico: raro ma grave, preceduto da sensazione di macroglossia

- Insufficienza renale acuta in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali

Altri effetti comprendono: rush cutanei, disegusia, proteinuria, neutropenia.

Sono controindicati:

- Nel trattamento della ipertensione in gravidanza per i possibili eventi teratogeni in

seguito al loro utilizzo. L’esposizione durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza

induce feto-tossicità e tossicità neonatale

- Non utilizzabili nel trattamento dell’ipertensione secondaria a stenosi bilaterale

dell’arteria renale per rischio di ischemia renale ed insufficienza renale acuta

- Inoltre, i pazienti in dialisi trattati con ACE-inibitori, che utilizzano membrane ad alto

flusso in poliacrilonitrile, possono andare incontro a reazioni anafilattoidi come: edema

facciale, vampate, ipotensione e dispnea entro pochi minuti dall’inizio dell’emodialisi. Si

raccomanda di utilizzare membrane alternative o di utilizzare un altro tipo di farmaco

antiipertensivo.

Importanti interazioni comprendono quelle con litio, sono stati riscontrati aumenti reversibili

delle concentrazioni plasmatiche e della tossicità del litio; con agenti antidiabetici (insuline,

agenti ipoglicemizzanti orali), la somministrazione concomitante può provocare un aumento

dell’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia e la comparsa di tale fenomeno sembra

essere più probabile durante le prime settimane di trattamento combinato e in pazienti con

insufficienza renale; con antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici, può provocare

una ulteriore diminuzione della pressione arteriosa; con simpatico mimetici, possono ridurre

l’efficacia antiipertensiva degli ACE-inibitori.

SARTANI

Sono antagonisti competitivi e selettivi dei recettori AT1 dell’angiotensina II, detti ARBs o

sartani. Essi non hanno alcun effetto sul metabolismo della bradichinina, quindi bloccano gli

effetti dell’angiotensina II in modo più selettivo rispetto agli ACE inibitori. La loro marcata

affinità al recettore li fa definire antagonisti insormontabili (lunga durata d’azione).

Losartan, valsartan, ibesartan, telmisartan, candesartan sono efficaci e sicuri nel

ridurre gli effetti dell’angiotensina II, tenendo conto della sua potenziale sintesi per vie non

ACE-dipendenti, catalizzata dalle chimasi.

Gli effetti farmacologici si riflettono in una potente inibizione di tutti gli effetti biologici

dell’angiotensina II. Le principali indicazioni d’uso sono sovrapponibili a quelle degli ACE

inibitori:

- Ipertensione arteriosa

- Scompenso cardiaco

- Post infarto

- Nefropatia diabetica ed ipertensiva (microalbuminuria)

Un vantaggio aggiuntivo per gli ARBs rispetto agli ACE inibitori potrebbe derivare dalla loro

Losartan

migliore tollerabilità e dalla ridotta incidenza degli effetti indesiderati. Il

sembra dotato anche della capacità d modulare il recettore della bradichinina.

Gli effetti collaterali sono simili a quelli descritti per gli ACE inibitori (ipotensione

improvvisa, iperkalemia, dolori GI e cefalea), ivi compreso la controindicazione in

gravidanza, stenosi bilaterale dell’arteria renale, grave insufficienza renale e

iperkalemia.

La tosse e l'angioedema, che si pensa siano mediati dalla bradichinina, non dovrebbero,

invece, manifestarsi (in realtà possono manifestarsi, ma con frequenza nettamente

minore).

INIBITORI DELLA RENINA

Sono molecole modellate sull’angiotensinogeno umano, che bloccano l’azione della renina, sul

substrato, legandosi in maniera competitiva al sito attivo di essa, al quale rimangono legati

aliskiren, analikiren, remikiren,

senza subire alcun attacco enzimatico (falso substrato):

zankiren.

Aliskiren

L’ è un inibitore reversibile, non considerato di prima scelta perché non vi sono

studi post marketing a lungo termine. E’ somministrato per via orale e metabolizzato dal

CYP3A4, quindi subisce molte interazioni. L’efficacia è paragonabile agli ACE inibitori, ai

sartani e ai bloccanti del calcio. Si utilizza in mono o politerapia, ma bisogna fare particolare

attenzione quando si somministra con gli ACE inibitori o i sartani, poiché tale

associazione ne aumenta gli effetti avversi senza mostrare riduzioni significative degli eventi

cardiovascolari.

Tra gli effetti avversi vi sono angioedema ed iperkalemia; in caso di diarrea grave e

persistente la terapia deve essere interrotta. E’ co