Antipertensivi e antiaritmici

ACE-INIBITORI

Si tratta di una classe di farmaci in grado di agire sul sistema RAA, inibendo l’enzima di conversione deputato alla trasformazione

dell’angiotensina I in angiotensina II. Gli ACEi hanno una struttura che mima la sequenza amminoacidica dell’angiotensina I, funzionando

quindi da falso substrato per l’enzima, che viene quindi temporaneamente bloccato (legano lo Zn2+).

Ad eccezione del captopril e fosinopril che sono farmaci acidi, tutti gli altri sono anfoteri.

Vengono principalmente utilizzati nel trattamento dell’ipertensione e in altre patologie cardiovascolari (scompenso cardiaco e per l'infarto

del miocardio). Diminuiscono sia la pressione sistolica che diastolica e ciò è dovuto ad un aumento della natriuresi e alla diminuzione delle

resistenze periferiche totali a livello dei diversi distretti tissutali, in particolare nel circolo renale, molto sensibile all’effetto vasocostrittore.

→ l'attività è amplificata se associati ad un diuretico.

In seguito alla prima dose di farmaco, si può avere grave ipotensione, soprattutto in pazienti con elevata attività reninica. Possono indurre

tosse secca e iperkalemia dovuta ad una riduzione di aldosterone e sono controindicati in gravidanza.

SARTANI(antagonisti dell'Angiotensina II)

Sono inibitori competitivi che bloccano la vasocostrizione mediata da Angiotensina II. I recettori AT1 sono presenti sulla muscolatura liscia

vasale e la loro attivazione promuove il trasporto di Ca2+ a livello intracellulare, determinando vasocostrizione. Questa azione porta ad un

aumento delle resistenze periferiche e quindi ad un aumento della pressione arteriosa. E sono anche presenti anche nella zona glomerulare

della corteccia surrenalica, dove l’angiotensina II promuove la biosintesi dei mineralcorticoidi ed in particolare dell’aldosterone. Esso

favorisce il riassorbimento di Na+ a livello del tubulo distale renale e quindi di H2O.

Quindi i sartani oltre a ridurre la vasocostrizione, riducono anche la sintesi di ADH e aldosterone. Gli effetti collaterali di questi farmaci

sono: ipotensione, tosse secca, iperkalemia e sono controindicati in gravidanza.

CALCIO ANTAGONISTI

Bloccanti dei canali del calcio producono i propri effetti tramite l’interazione con i canali

voltaggio-dipendenti (VOC). Sono stati identificate sei sottoclassi funzionali o tipi di

canali del Ca2+ VOC: T, L, N, P, Q e R. Questi si differenziano per collocazione e funzione e

possono essere ulteriormente suddivisi in due gruppi principali: Canali attivati da bassi

voltaggi (LVA) e canali da alti voltaggi (HVA). Ad eccezione del canale T tutti gli altri

richiedono consistenti depolarizzazioni e sono pertanto designati come HVA.

Nella muscolatura liscia e cardiaca domina il canale del calcio di tipo L, un complesso

pentamerico costituito da cinque sub unità: α1, α2,β,γ, δ.

La subunità α1 è una estesa proteina di trans membrana che consiste di 4 domini le cui

funzioni servono alla subunità per la formazione del poro; contiene anche i siti di legame

per tutti i bloccanti del calcio attualmente disponibili.

Le altre quattro sub unità circondano la subunità α1 del canale contribuendo alla

idrofobicità complessiva del pentamero. Questa idrofobicità è importante perché consente

al canale di essere incastrato nella membrana della cellula modulando al tempo stesso le

funzioni della subunità α1.

Meccanismi d’azione: I derivati cationici-anfifilici inibiscono al muscolatura cardiaca,

ovverosia riducono al forza di contrazione del cuore e hanno effetti antiaritmici alla concentrazioni necessarie per una vasodilatazione.

Le diidropiridine a concentrazioni che provocano una spiccata inibizione del muscolo liscio non agiscono sul miocardio dei pazienti con

cuore sano. L’azione più o meno forte sulla muscolatura liscia rispetto a quella sulla muscolatura cardiaca viene espressa attraverso un

quoziente indicato come selettività vascolare. Le diidropiridine posseggono un quoziente circa 10 volte più alto di quello del diltiazem e

del verapamil.

Quindi gli usi terapeutici delle diidropiridine riguardano ipertensione e angina pectoris,mentre il verapamil inibendo la

depolarizzazione indotta dall’afflusso degli ioni calcio nei nodi sinusale e atrioventricolare viene sfruttato come antiaritmico e con alcune

riserve come antiipertensivo.

DIURETICI

Rappresentano farmaci di prima linea nel trattamento dell’ipertensione, in monoterapia o in associazione.

Facilitano l’eliminazione dell’urina e quindi di acqua e ioni in quanto, inibendone il riassorbimento plasmatico.

Vengono utilizzati anche per il trattamento di Insufficienza cardiaca congestizia, Sindrome nefrotica e Malattie epatiche croniche

I reni sono rivestiti da una sottile capsula connettivale e circondati da uno spesso strato di tessuto

adiposo (grasso perirenale).

Sezionando longitudinalmente un rene si possono distinguere la zona corticale, situata più

superficialmente, la zona midollare, situata più internamente, e il bacinetto renale, dove si raccoglie

l’urina prima di passare nell’uretere.

Ciascun rene contiene un milione di nefroni, raggruppati in numerose formazioni regolarmente

disposte, chiamate, per la loro forma, piramidi renali.

I nefroni filtrano il sangue e producono l’urina attraverso tre meccanismi principali: la filtrazione

glomerulare, la secrezione tubulare e il riassorbimento selettivo.

L’arteria renale si suddivide in rami di diametro progressivamente minore; ciascun piccolo ramo

emette una serie di arteriose, dette afferenti, ciascuna delle quali dà origine a un intreccio di capillari

che formano il glomerulo renale, detto anche glomerulo di Malpighi. Il sangue, percorsi i capillari del

glomerulo, si allontana lungo una nuova via arteriosa, detta efferente.

Il glomerulo è circondato da una sacca formata da cellule epiteliali appiattite, la capsula di Bowman,

che raccoglie i prodotti della filtrazione glomerulare. Dalla capsula di Bowman ha origine un lungo

tubulo, tubulo contorto renale, avvolto da una fitta rete di capillari, che originano dall’arteriola

efferente. Tale tubulo (che presenta tre diversi segmenti: prossimale, sottile e distale) termina in un tubulo di diametro maggiore, il dotto

collettore il quale, insieme a quelli degli altri nefroni di ciascuna piramide renale, sfocia in una specie di bacino di raccolta, chiamato pelvi

renale. All’uscita dal rene, la pelvi renale dà finalmente origine all’uretere, diretto alla vescica.

→ Gli eventi che si verificano nel tubulo contorto prossimale possono essere così riassunti:

1. riassorbimento attivo dal tubulo nella rete di capillari sanguigni che lo circonda del glucosio e degli ioni Na+;

2. riassorbimento passivo dell’acqua e degli ioni Cl-.

A mano a mano che l’ultrafiltrato (isotonico rispetto al sangue dei capillari ) percorre il ramo discendente dell’ansa di Henle esso diventa

ipertonico. Questo fenomeno è dato dall’attività del ramo ascendente dell’ansa, impermeabile all’H2O, che rimuove attivamente gli ioni Cl–

e li trasferisce nei tessuti circostanti; poiché H2O non può seguire per osmosi, si ha che la concentrazione dell’ultrafiltrato che risale lungo il

ramo ascendente dell’ansa di Henle diminuisce. L’aumento della pressione osmotica nei tessuti tra i due rami dell’ansa richiama H2O per

osmosi dall’ultrafiltrato che percorre il ramo discendente dell’ansa, rendendolo ipertonico.

In questo processo si è creata nella midollare una concentrazione di cloruro di sodio che è diventata via via più elevata man mano che si

scende più in profondità nella zona midollare. Il tubulo collettore, a cui arriva l’ultrafiltrato diluito dal ramo ascendente dell’ansa di Henle,

percorre questa zona nel suo tragitto verso la pelvi renale. Le pareti di questo tubulo sono permeabili all’H2O, che passa per osmosi

dall’ultrafiltrato ai tessuti circostanti. Di conseguenza, la concentrazione dell’ultrafiltrato aumenta via via che percorre il suo tragitto nella

parte finale del nefrone e nel tubulo collettore.

La secrezione tubulare ha due principali funzioni: liberare il sangue da certe sostanze (non solo i prodotti di rifiuto, ma anche quelle

sostanze che se in eccesso altererebbero delicati meccanismi funzionali) e regolare il pH del sangue.

→ Classi di farmaci :Agiscono tutti a livello del nefrone, unità essenziale del rene dove avviene il filtraggio del sangue.

• Inibitori dell'anidrasi carbonica→ agiscono a livello del tubolo contorto distale

A contatto con il liquido tubulare, nella membrana apicale delle cellule tubulari, sono presenti dei co- trasportatori che mediano lo scambio

di uno ione Na+ con uno H+, cosicché per ogni Na+ riassorbito nella cellula, uno ione H+ viene eliminato nel lume tubulare.

il lume è ricco di CO2, la quale entra nella cellula dove l’anidrasi carbonica (enzima appartenente alla classe delle liasi) la trasforma in acido

carbonico che si dissocia spontaneamente in HCO3- e H+.

Gli H+ provenienti dalla scissione dell’acido carbonico, vengono eliminati nelle urine attraverso il cotrasportatore dell’Na+, mentre il

bicarbonato viene riassorbito a livello della membrana basolaterale della cellula passando nel sangue.

Quindi inib l’anidrasi carbonica, facilitando l’eliminazione diHCO3-, Na+, K+ e di H20 nelle urine provocando acidosi metabolica.

Indicati per patologie legate all'ipertensione come il glaucoma o l'edema.

Il capostipite è l’acetazolamide che, facilitando l’eliminazione di bicarbonati, a livello sistemico provoca acidosi metabolica. Somministrati

per os, detengono un forte legame con le proteine plasmatiche.

• Diuretici osmotici: → agiscono a livello del tratto discendente sottile dell'ansa di Henle

sono composti a basso p.m, filtrati passivamente attraverso al capsula di Bowman entro i tubuli renali dove sono scarsamente riassorbiti a

causa della loro elevata idrofilicità. Essi formano una soluzione ipertonica (iperosmolare), aumentano la pressione osmotica intraluminale

determinando un richiamo di acqua dal sangue dentro i tubuli. → trattengono H2O e Na+ impedendone il riassorbimento e inducono una

diuresi acquosa attraverso cui vengono direttamente eliminate.

Non sono usati nell’ipertensione ma piuttosto nell’edema cerebrale, nel glaucoma solo nella profilassi di malattie renali acute per impedire

il riassorbimento di H2O e per mantenere il flusso urinario , se somministrati per via parenterale; per os svolgono attività lassativa.

Controindicati per chi soffre di insufficienza renale e cardiaca.

• Diuretici tiazidino-simili: → agiscono a livello del tubolo contorto prossimale

Inibiscono il co-trasporto di Na+/Cl- che si trova nella membrana apicane quindi lato lume ed inibiscono il riassorbimento di tali ioni i quali