Anestetici

ANESTETICI GENERALI

Farmaci che producono nel paziente perdita della sensibilità e

della coscienza e che provocano un rilassamento muscolare

tale da consentire l'esecuzione di interventi chirurgici.

Si distinguono in:

- ANESTETICI VOLATILI (Anestetici Polmonari):

assunti per inalazione.

- PREANESTETICI (Anestetici Parapolmonari):

assunti per via endovenosa, predispongono il paziente alla

successiva assunzione dell'anestetico generale per inalazione.

Margine anestetico: margine terapeutico fra lo stadio di

anestesia chirurgica desiderato e la fase letale (IV) dovuta ad

attenuazione delle funzioni vegetative.

Possibilità di controllo dell'anestesia: influenza sulla

profondità e sulla durata dell'anestesia.

ANESTESIA GENERALE (NARCOSI)

Tessuti

Gas inspirati Sangue

Alveoli (encefalo)

ed espirati

La concentrazione di anestetico nel cervello è controllata da :

1 - Ventilazione polmonare

2 - Velocità dei flussi ematici polmonare e cerebrale

3 - Solubilità del farmaco nel sangue e nei tessuti

La solubilità dell'anestetico nel sangue determina il tempo di

induzione dell'anestesia e di risveglio.

Anestetici praticamente insolubili, quali il ciclopropano, danno

induzione e risveglio estremamente rapidi, a differenza

dell' etere etilico che dà induzione e risveglio lenti e spiacevoli

(Fase 2 prolungata!).

Velocità della remissione dell'anestesia

da protossido di azoto, da ciclopropano e da etere.

ASCISSE: Tempo trascorso dopo l'interruzione della

somministrazione dell'anestetico.

ORDINATE: Concentrazione relativa nel sangue riferita allo

stato di equilibrio esistente nello stadio di

anestesia chirurgica.

Il paziente si risveglia quando la concentrazione arriva a valori

compresi tra il 60 e l'80% (secondo G. Kuschinsky e H.

Lullmann).

TEORIE DELL'ANESTESIA

Per spiegare la perdita di coscienza sono state avanzate molte

teorie, purtuttavia il meccanismo rimane ancora da precisare.

Sono state evidenziate correlazioni fra alcune proprietà

chimico-fisiche e le caratteristiche dell'anestetico.

- Teoria della liposolubilità

- Teorie biochimiche

- Teorie della perturbazione di membrana

TEORIA DELLA LIPOSOLUBILITA'

Avanzata da Meyer e Overton ( 1900) sostiene l'esistenza di una

~

relazione fra liposolubilità e potenza anestetica. Secondo questa

teoria i composti dotati di maggior liposolubilità dovrebbero

essere dei potenti anestetici.

Questo è vero per i composti che hanno proprietà anestetiche

(correlazione tra potenza anestetica e coefficiente di partizione

olio/gas), ma molte sostanze lipofile non hanno proprietà

anestetiche.

La correlazione sembra indicare che il sito (o i siti) d'azione

dell'anestetico sia di natura idrofobica.

TEORIE BIOCHIMICHE

Partendo dalla constatazione che durante l'anestesia il

diminuisce, è stata avanzata l'ipotes

consumo di O 2

che gli anestetici agissero sui sistemi enzimatici

ossidativi, o inibendo la sintesi o l'utilizzo dell'ATP.

non suffragate da nessun risultato

Ipotesi

sperimentale.

Altre ipotesi attribuiscono l'anestesia all'inibizione dei

processi catabolici del GABA.

TEORIE DELLA PERTURBAZIONE

DI MEMBRANA

Secondo queste teorie il bersaglio dell'anestetico è la

membrana della cellula nervosa. L'anestetico

causerebbe espansione e disorganizzazione del doppio

strato fosfolipidico con alterazione della normale

conduttanza ionica.

Esistono altre evidenze che indicano come sede

di membrana.

d'azione degli anestetici le proteine

Pertanto gli anestetici potrebbero attivare le sinapsi inibitorie

e/o inibire le vie eccitatorie.

volatili sono in grado di modulare una

- In effetti gli anestetici

serie di canali ROC quali: recettori nicotinici, della glicina,

GABA , glutammato.

A

A supporto di questa ipotesi è la stereoselettività mostrata

dagli stereoisomeri dell'Isoflurano: l'isomero S-(+)-Isoflurano

è 60% più potente dell'enantiomero R-(-)-Isoflurano.

Cl

F HCO C CF

2 3

H

Isoflurano

non-volatili esercitano la loro azione

- Molti anestetici

attraverso un'attivazione del complesso recettoriale del

GABA . In questa classe vengono inclusi le Benzodiazepine, i

A

Barbiturici, l'Etomidato ed i neurosteroidi quali l'Alfaxalone.

La Chetamina esercita la sua azione attraverso un'inibizione

del complesso recettoriale NMDA del glutammato.

R(+)-Etomidato è attivo, mentre S-(-)-Etomidato è inattivo.

COCH OCOCH

2 3

CH

3

O

CH

3 N CH

CH N 3

C H OOC

2 5 HO H

Etomidato Alfaxalone

ANESTETICI GENERALI

DA INALAZIONE

Il farmaco ideale dovrebbe avere i seguenti requisiti:

1 - Non infiammabile

2 - Basso costo

3 - Maneggevole

4 - Buona attività miorilassante

5 - Breve periodo d'induzione

6 - Privo di effetti sul miocardio e sul respiro a dosi

anestetiche

7 - Chimicamente e metabolicamente stabile

8 - Sufficientemente potente da consentire un

adeguato rifornimento di O

2

9 - Ampio margine di sicurezza

primi anestetici sono stati:

I

N O Protossido di azoto

2 Etere etilico

C H O C H

2 5 2 5

CHCl Cloroformio

3

Idrocarburi non alogenati

L'attività anestetica è funzione della lunghezza della

catena. Il Ciclopropano è l'unico impiegato

clinicamente ma, causa la facile esplosività, viene

sostituito con anestetici più sicuri.

Eteri

L'introduzione di una insaturazione ne aumenta la

potenza ed abbrevia l'induzione ed il risveglio. Però

ne riduce la stabilità chimica e ne accresce la

tossicità.

Per queste ragioni solo l'etere etilico conserva una

posizione preminente in anestesiologia.

Composti alogenati

Il Cloroformio è stato il primo composto alogenato

ad essere utilizzato (1847). Purtroppo molti

composti alogenati presentano epatotossicità

causano aritmie (questo è particolarmente vero per i

composti clorurati e bromurati).

Gli anestetici più recenti di questo gruppo sono gli

eteri e gli idrocarburi florurati.

Cl F F

CHF O C CF CHO CF CH

2 3 2

F Cl

H

Isoflurano Enflurano

F H F Cl

F C C Br CH O C CH

3 Cl

F Cl F

Alotano Metossiflurano

Azione anestetica E' uno dei più

potenti anestetici

superiore a CHCl

3 per inalazione

e C H -O-C H

2 5 2 5

Sintesi del Metossiflurano F Cl

Cl

F

F OH

CH

KOH 3

C C CH O C CH

CH CCl 3

3 -

OH

F F Cl Cl

F

Protossido di azoto (1844)

N O

2

Fra gli anestetici impiegati è quello meno tossico. Buona

manovrabilità, non provoca anestesia profonda (rilassamento

muscolare). Viene impiegato in miscela con alotano e a

muscolo-rilassanti. Durante il II stadio si hanno allucinazioni

e tendenza a ridere (gas esilarante).