Affezioni della coagulazione

EPARINA NON FRAZIONATA

Si tratta di un mucopolisaccaride acido ad alto peso molecolare, nei preparati commerciali si

trova sotto forma di sale sodico o calcico.

Favorisce l’interazione antitrombina – eparina – trombina mediante almeno 18 unità

monosaccaridi che costituenti la molecola di eparina. Essa agisce aumentando l’effetto

dell’inibitore plasmatico antitrombina III, la quale inibisce fattori della coagulazione come

trombina (fattore IIa) e fattore Xa. Il legame con dell’eparina con l’antitrombina aumenta

di 1000 volte la velocità della reazione trombina – antitrombina.

Non viene assorbita per via orale e si somministra per EV (eparina sodica) e l’azione

anticoagulante compare immediatamente, o SC (eparina calcica) e l’azione anticoagulante

si verifica in 1 o 2 ore. L’emivita è variabile a seconda della dose. Non supera la BEE e

difficilmente quella placentare, per cui non è controindicata in gravidanza.

Per monitorare l’efficacia del trattamento bisogna effettuare la misurazione dell’aPTT (tempo

di tromboplastina parziale attivata), che indica il tempo necessario, espresso in secondi,

affinché il sangue si coaguli dopo l’aggiunta di tromboplastina e calcio. La tromboplastina

è una proteina che aiuta a innescare il processo di coagulazione, nel test aPTT, si utilizza una

versione parziale della tromboplastina, che agisce sulla via intrinseca della coagulazione.

Il calcio è un altro componente essenziale per la coagulazione del sangue, senza calcio il

processo di coagulazione non potrebbe avvenire correttamente.

Se l’aPTT è troppo alto significa che il sangue si sta coagulando troppo lentamente (rischio di

sanguinamento), se è troppo basso, il rischio di trombosi aumenta. I valori normali di aPTT

sono generalmente tra i 24 e 37 secondi, durante terapia con eparina l’aPTT deve essere

mantenuto in un range di 1,5-2,5 volte i valori di controllo.

USI TERAPEUTICI

- Infarto acuto del miocardio, embolia polmonare, angina instabile, occlusione arteriosa

periferica

- Trattamento della trombosi venosa profonda e arteriosa

USI IN PROFILASSI

- Profilassi della trombosi murale (trombo adeso alla parete dell’endocardio)

- Mantenimento della pervietà dei cateteri venosi periferici

- Prevenzione di eventi trombotici in chirurgia

- Prevenzione del re-infarto

Oltre ai fenomeni emorragici, che sono i principali e più frequenti (5-20%) eventi avversi

dell’eparina, altre reazioni avverse da ricordare sono: trombocitopenia, febbre, orticaria,

alopecia transitoria, iperlipidemia, priapismo, alterazioni test epatici. Più raramente può

provocare asma, riniti, reazioni anafilattiche ed osteoporosi (solo a dosi elevate).

Si ricorda che pazienti a maggior rischio emorragico sono quelli con età superiore ai 60 anni,

con patologie concomitanti.

Un eccessivo effetto anticoagulante dell'eparina richiede la sospensione del farmaco. In caso

di emorragia è consigliabile la somministrazione di un antagonista specifico quale il solfato

di protamina. Un peptide altamente basico che si combina all'eparina con legame ionico

formando un complesso stabile privo di attività anticoagulante.

EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE (EBPM)

Sono costituite da un numero minore di monosaccaridi che consentono l’interazione

antitrombina – eparina – fattore Xa. Vengono isolate dall’eparina non frazionata e

differiscono da quest’ultima sia per le proprietà farmacocinetiche che per il meccanismo

d’azione, dato che hanno azione solo sul fattore Xa. Sono misurate in unità di attività anti-

fattore Xa.

Si somministrano per via SC. Hanno un’emivita più lunga rispetto all’eparina standard e

questo riduce il numero di iniezioni/die (generalmente 1 o 2 al giorno). Con le eparine a basso

peso molecolare non è necessario monitorare il tempo di tromboplastina parziale.

Dimostrano pari efficacia rispetto all’eparina standard ma con minore rischio di eventi

emorragici.

USI TERAPEUTICI:

- Profilassi di trombosi venose profonde, embolie polmonari e post PTCA.

Il rischio di effetti collaterali, come emorragie e trombocitopenia indotta da eparina

(HIT), è generalmente inferiore con l'EBPM rispetto all'eparina non frazionata.

DERIVATO SINTETICO DELL’EPARINA: FONDAPARINUX

E’ un pentasaccaride sintetico che inibisce il fattore Xa. La sua azione si basa sul legame

con l’antitrombina III, di cui ne potenzia l’azione; ma non inibisce direttamente la trombina

(IIa).

E’ somministrato per via SC, in base al peso, con una buona biodisponibilità, ha un’emivita di

17-20 ore che consente un’unica somministrazione giornaliera, è scarsamente

metabolizzato ed eliminato per via renale. Attraversa la barriera placentare e non induce

trombocitopenia.

USI TERAPEUTICI:

- Prevenzione di episodi trombo embolici venosi (TEV) negli adulti sottoporti a chirurgia

ortopedica

- Prevenzione di episodi trombo embolici venosi (TEV) in adulti considerati ad altro rischio

e che sono immobilizzati a causa di una patologia acuta

- Trattamento di adulti con trombosi venosa superficiale sintomatica

Il suo uso era limitato poiché non esisteva un antidoto ma nel 2018 è stato approvato dall’FDA

l’antidoto, Andexanet Alfa.

Alle dosi usate per il trattamento, fondaparinux non influenza in misura clinicamente rilevante

i test di routine della coagulazione quali il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) né

il tempo di sanguinamento o l’attività fibrinolitica.

INIBITORI DIRETTI PARENTERALI DELLA TROMBINA:

Sono una classe di farmaci ad azione anticoagulante tramite legame diretto al sito attivo della

trombina, tale da inibirne gli effetti.

La BIVALIRUDINA è un peptide sintetico derivato dall’irudina. E’ somministrata per IV ed è

caratterizzata da un rapido inizio d’azione e una breve emivita. E’ utilizzato per:

- Trattamento di pazienti sottoposti ad intervento coronarico percutaneo – perché inibisce

anche l’attivazione piastrinica

- Trattamento di pazienti adulti con angina instabile/infarto in associazione con ASA o

clopidrogel

In caso di emorragia non esiste un antidoto specifico.

L’ARGATROBAN è una piccola molecola, somministrata per IV con infusione continua e

caratterizzata da rapida insorgenza d’azione. Ha breve emivita ed metabolizzata a livello

epatico. E’ utilizzato per:

- Profilassi e trattamento di trombosi profonde nei pazienti con HIT (trombocitopenia da

eparina)

ANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI (DAO):

Il DABIGATRAN ETEXILATO è l’unico inibitore della trombina per via ORALE approvato. E’ un

profarmaco idrolizzato a dabigatran dalle carbossilesterasi epatiche e renali, ha emivita di

12 o 17 ore. Buona disponibilità con effetto immediato e costante nel tempo ed eliminazione

per via renale. E’ utilizzato per:

- Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia

sostitutiva dell’anca o del ginocchio

Potenti inibitori della glicoproteina-P quali verapamil e macrolidi, qualora cosomministrati,

possono aumentare il suo effetto anticoagulante. Gli induttori come la rifampicina e l’iperico

ne riducono, invece, l’esposizione sistemica. Sono controindicate le associazioni con altri

antitrombotici.

Idarucizumab (Praxbind) approvato come antidoto.

I vantaggi degli inibitori diretti per via orale della trombina includono una biodisponibilità e

una farmacocinetica prevedibili, ciò permette di impiegare dosi fisse con un effetto

anticoagulante prevedibile, rendendo non necessario un monitoraggio routininario della

coagulazione.

RIVAROXABAN, APIXABAN, EDOXABAN rappresentano una nuova classe di farmaci

anticoagulanti orali che non richiedono monitoraggio. Sono inibitori reversibili selettivi del

fattore Xa, che determinano conseguente inibizione della formazione di trombina con

riduzione della formazioni di coaguli. Vengono somministrati per via orale a dose fissa, con

rapida insorgenza d’azione ed emivita di circa 10 ore.

Il rivaroxaban quando somministrato con il cibo ha una biodisponibilità aumentata. Esso è

substrato del CYP e del trasportatore della glicoproteina P (P-gp), pertanto i farmaci che

inibiscono sia il CYP3A4 che il trasportatore (es.ketoconazolo) causano un potenziamento del

rivaroxaban. Un terzo del farmaco è eliminato immodificato con le urine, il resto viene

metabolizzato ed escreto con feci e urine.

Apixaban ha una biodisponibilità orale del 50%, il farmaco è substrato di CYP e P-gp ed è

eliminato nelle urine e nelle feci. Analogamente al rivaroxaban i barmaci che inibiscono sia la

P-gp che il CYP3A4 causano un potenziamento degli effetti del farmaco.

L’edoxaban è a singola somministrazione giornaliera, con una biodisponibilità del 62% che

non è influenza dal cibo. L’edoxaban non induce il CYP e con l’uso concomitante di inibitori

della P-gp non è richiesta alcuna riduzione della dose. E’ principalmente eliminato

immodificato con le urine.

USI CLINICI:

- Prevenzione dell’ictus embolico nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare

(FANV)

- Trattamento del tromboembolismo venoso (VTE) quindi di trombosi venosa profonda

(TVP) ed embolia polmonare (EP)

- RIvaroxaban e apixaban sono utilizzati per la prevenzione del tromboembolismo

venoso (VTE) dopo chirurgia dell’anca o del ginocchio

ANTICOAGULANTI INDIRETTI

INIBITORI DELLA VITAMINA K: TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE (TAO)

La terapia orale con farmaci anti-vitamina K è risultata efficace e pratica, ma richiede

continui aggiustamenti di dosaggio (soprattutto all’inizio) per poter garantire da un lato

l’efficacia, dall’altro la sicurezza. Il monitoraggio avviene attraverso la determinazione del

tempo di protrombina (PT), espresso in termini di INR (rapporto tra il PT rispetto ad uno

standard di laboratorio al fine di eliminare la variabilità dei reagenti ): i livelli vanno mantenuti

entro l’intervallo 2-3.

Il WARFARIN (dicumarolico) costituisce il prototipo di questi farmaci. Il warfarin inibisce

l’enzima epossido reduttasi responsabile della sintesi della vitamina K nel fegato.

La forma ridotta della vitamina K è un cofattore richiesto per la carbossilazione di proteine

quali protrombina II, fattori VII, IX, e X, proteina C e S, e questo evento è necessario affinché

venga attivata la cascata della coagulazione.Il warfarin quindi bloccando l’enzima reduttasi

coinvolto nella rigenerazione della vitamina K impedisce l’inizializzazione e

l’avanzamento della reazione di coagulazione.

Tuttavia, affinché questo processo possa