Ace inibitori

Il composto più interessante: il losartan

Il losartan è un peptide mimetico che presenta un anello imidazolico trisostituito con un trifenile in posizione 1, mentre in alfa sul secondo anello aromatico ha un tetrazolo. Questo tetrazolo è fondamentale per l’attività. Tutti i sartani sono caratterizzati dall’avere l’anello tetrazolico che, dal punto di vista chimico, è un bioisostere del gruppo carbossilico, mimando il carbossile. La presenza del carbossile è necessaria perché forma legame idrogeno con il recettore dell’angiotensina 2.

Sartani: caratteristiche e sintesi

I sartani sono caratterizzati da un bifenile con anello tetrazolico fondamentale, gruppo acido carbossilico o gruppo che forma legame idrogeno CH₂OH. L’imidazolo porta una catena più o meno lunga lipofila. Nella sintesi del losartan, l’anello imidazolico è sostituito in posizione 2 e 5. Serve un carbonio legato a entrambi gli azoti della molecola. La molecola si presenta divisa, altrimenti sarebbe difficile da mettere insieme; si potrebbe usare un'urea. Il carbonio deve avere legati i due azoti dall’inizio, quindi deve essere un derivato dell’urea o qualcosa di simile. Quello presente nella sintesi è chiamato pentinimmina (è un immide come gruppo funzionale) e le due molecole devono ciclizzare in presenza di ammoniaca.

La ciclizzazione è data dal carbonile e dall’ossidrile, la ciclizzazione avviene sull’ossidrile. L’imidazolo è substrato di N-cloro succinimide, la posizione 4 è clorurata, e l’ossidazione del raggruppamento benzilico porta alla formazione dell’aldeide corrispondente. Dopo, si dibenzila l’azoto imidazolico in presenza di base carbonato di potassio, che strappa il protone e la carica negativa che si forma va a sostituire il benzil bromuro. Successivamente, si riduce il gruppo aldeidico a benzil alcool. Questo processo è necessario poiché, se c’è un gruppo fortemente attrazione elettronica, non si deprotegge con il carbonato di potassio.

Il ciano benzene e la reazione di Suzuki

Il ciano benzene reagisce con sodio azide, formando il tetrazolo in un unico passaggio. Il tetrazolo viene protetto sostituendo l’unico idrogeno in presenza di trietilammina. Fatto questo, si sintetizza l’acido boroico; il butillitio fa formare litio + arile – e il carbanione dell’arile viene sostituito con il boro, formando l’acido fenil boromico corrispondente. Questo è essenziale per inserire l’ultima porzione nella reazione di Suzuki, realizzando un legame carbonio-carbonio partendo da un acido fenil boromico con un altro carbonio portante l’alogeno con palladio acetato. Poi, si aggiunge una base carbonato di potassio, acqua e dimetossi etano. Alla fine, si forma il losartan.

Diuretici

I diuretici hanno il vantaggio di eliminare, più o meno drasticamente, la quantità di liquido circolante nel nostro organismo. Diminuendo la quantità di liquido, si ha una diminuzione della pressione arteriosa. Quest’eliminazione avviene con l’eliminazione delle urine. Sono farmaci utilizzati nel trattamento dell’ipertensione arteriosa e dell’edema di origine cardiaca. Si dividono in:

• Inibitori dell’anidrasi carbonica che agiscono sul tubulo contorto prossimale.
• Diuretici drastici che operano nell’ansa di Henle.
• Diuretici tiazinici che interagiscono sul tubulo contorto distale.
• Risparmiatori di potassio che agiscono sul dotto collettore.

Sul tubulo contorto prossimale avviene lo scambio potassio H+, poi abbiamo un altro scambio ionico a livello distale dove lo scambio è tra potassio e sodio: il potassio entra e il sodio esce mentre entra anche H+. A questo livello agisce anche la vasopressina.

Anidrasi carbonica

L’anidrasi carbonica è un enzima che catalizza la reazione:

CO₂ + H₂O ⇌ H₂CO₃ ⇌ H⁺ + HCO₃^-

L’acido carbonico dissocia formando H+. L’anidrasi carbonica favorisce l’idratazione dell’acido carbonico. Inibendo questo enzima, si riduce la concentrazione degli ioni H+ nei tubuli, provocando un aumento dell’escrezione di sodio.

Effetti collaterali dei diuretici

• Ipocalcemia
• Acidosi sistemica
• Urine basiche

Il primo composto individuato è l’acetazolamide, presente come ammide con NH₂ legato all’eterociclo e un N NH₂ raggruppamento, ovvero la solfonammide simile ai sulfamidici O NSO₂. Sono stati ottenuti anche composti biciclici chiamati tiazidi.