Ace inibitori

Ace-inibitori

Sistema renina-angiotensina-aldosterone

Gli Ace-inibitori hanno come target una peptidasi denominata ACE (enzima di conversione dell'angiotensina). Ai fini della nostra trattazione, dovremo tenere presente che questa peptidasi ha prevalentemente due substrati:

• Angiotensina I (chininasi I)
• Bradichinina (chininasi II)

L'ACE è un enzima che necessita di un atomo di Zn per espletare la sua attività catalitica. È presente soprattutto sull'endotelio dei capillari della circolazione polmonare, ma ne esistono anche forme tissutali tessuto-specifiche che sono alla base della funzione dei sistemi renina-angiotensina locali: come vedremo, sono molto importanti quelli vascolari, cardiaci e cerebrali.

L'Angiotensinogeno è convertito in AT I ad opera della renina, una peptidasi secreta dalle cellule specializzate della tonaca muscolare delle arteriole afferenti renali. Lo stimolo alla secrezione di renina deriva sostanzialmente dall'attivazione del simpatico renale (recettori beta-1) e dalla riduzione del carico di NaCl alla macula densa (che viene interpretato come il sintomo di una riduzione eccessiva della volemia, e quindi della pressione di perfusione renale). L'attivazione di questo sistema porta ad un incremento dei livelli plasmatici di renina (PAR), con conseguente formazione di AT I e AT II, che a loro volta sono capaci di esercitare un effetto di retroinibizione sulla secrezione di renina. AT II, renina e simpatico sono poi in grado di stimolare la secrezione di aldosterone da parte della corticale del surrene.

Nello specifico, l'AT II ha effetti emodinamici:

• Nel breve termine: vasocostrizione diretta; aumento del tono simpatico; rilascio di catecolamine dalla midollare del surrene. Questi effetti portano ad un aumento rapido delle resistenze periferiche.
• Risposta pressoria lenta: aumento del setpoint natriuretico, cioè, aumento del riassorbimento di sodio; stimolazione del rilascio di aldosterone, con ulteriore riassorbimento di sodio e kaliuresi; vasocostrizione delle arteriole renali; aumento del controllo adrenergico sul rene.

Abbiamo poi effetti non emodinamici, che come vedremo sono fondamentali nel razionale terapeutico per l'uso degli Ace-inibitori e dei sartani:

• I recettori AT1, oltre a mediare l'aumento della concentrazione di calcio tramite la via di PLC/IP3-DAG, agiscono anche influenzando pesantemente la trascrizione genica. Abbiamo visto che sono in grado di mediare l'attivazione della steroidogenesi nel surrene (mediante l'attivazione della StAR); l'effetto che più ci interessa, però, è quello che porta ad una modificazione profonda dell'espressione genica, cosa che appare evidente soprattutto sulle CML vasali.