Tecnologia, socioeconomia e legislazione farmaceutiche 1 - parte 5

Tecnologia 13/12/21

Abbiamo già visto le caratteristiche dei sistemi emulsionati, messo in evidenza che sono dei sistemi termodinamicamente instabili e che nonostante la presenza del terzo elemento che è indispensabile, cioè l’emulsionante, possono andare incontro a fenomeni di instabilità di tipo fisico, quindi il fenomeno del “creaming”, la flocculazione etc.

Dovevamo poi parlare di quella che è la formulazione e la preparazione di sistemi emulsionati anche in funzione di quella che è la via di somministrazione di queste emulsioni.

Per quanto riguarda le emulsioni orali abbiamo già avuto modo di dire che l’unico sistema utilizzato è l’emulsione di tipo olio in acqua perché è un modo per migliorare quelle che sono le proprietà di oli poco gradevoli nella somministrazione per questa via. Inoltre, questo tipo di formulazione consente di associare all’interno di un unico preparato sia farmaci idrofili che saranno disciolti nella fase esterna acquosa, sia farmaci lipofili disciolti nella fase interna del sistema emulsionato.

La composizione delle emulsioni base è sempre la stessa, quindi una fase grassa, una fase acquosa che può contenere disciolti anche tutti quegli elementi che possono rendere più gradevole la formulazione di un preparato destinato alla somministrazione orale.

La scelta dell’emulsionante quindi dev’essere fatta in questa situazione nei confronti delle sostanze che sono in grado di stabilizzare emulsioni di questo tipo. Quindi, la stabilizzazione delle emulsioni orali potrà essere effettuata utilizzando dei tensioattivi o delle miscele di tensioattivi, ancor meglio, che però abbiano un valore di HLB a favore della formazione dell’emulsione di tipo olio in acqua.

Quindi miscele di tensioattivi che dovranno essere scelte anche in funzione di quello che è l’HLB richiesto dalla fase grassa, come abbiamo visto la scorsa settimana. Tensioattivi più idrofili che lipofili. Quindi tensioattivi con valore di HLB genericamente inclusi in un intervallo variabile da 8 a 18 e dettato dall’HLB richiesto dalla fase grassa.

Ancora oggi però, molte di queste formulazioni sono realizzate utilizzando come emulsionante non un tensioattivo ma un idrocolloide che, abbiamo visto, stabilizza solo ed esclusivamente emulsioni di tipo O/A grazie alla sua capacità di aumentare la viscosità della fase disperdente acquosa e grazie quindi anche alla struttura che va a costituire in acqua formando degli strati multimolecolari che avvolgono le particelle e le ingabbiano all’interno di questa struttura interna espansa che fornisce sostegno alle particelle impedendo o quantomeno rallentando quei fenomeni che portano al creaming e a tutte le fasi a esse successive.

Preparazione delle emulsioni

Per quanto riguarda le emulsioni in linea generale noi possiamo mettere in evidenza la necessità di utilizzare per la loro preparazione una serie di accorgimenti che costituiscono delle regole generali.

Leggendo la ricetta, il tecnologo farmaceutico ha il compito di valutare quelle che sono le caratteristiche dei vari componenti e di definire all’inizio quelle che sono le regole riportate in questa diapositiva e in particolare se sono presenti all’interno della preparazione, all’interno della formula di quel sistema emulsionante delle sostanze lipofile, queste, prima di procedere nell’emulsionamento, quindi nel procedere nella fase di mescolamento sotto agitazione di acqua e olio, dovranno essere disciolte nella fase grassa.

Al contrario, invece, le sostanze idrofile, idrosolubili dovranno essere inizialmente disciolte nella fase acquosa. A questo punto le due fasi dovranno essere emulsionate, mescolate energicamente tra di loro sotto intensa agitazione ricordandosi però che, il successo della preparazione dell’emulsione avverrà solo ed esclusivamente se la fase di emulsionamento vero e proprio avviene quando le due fasi hanno la stessa temperatura.

L’altro giorno abbiamo parlato dell’emulsione maionese, emulsione del tipo O/A che veniva preparata ancora oggi, l’emulsione maionese si può realizzare e venire bene solo se l’olio e il rosso d’uovo, che rappresenta la fase acquosa di questo sistema emulsionato, hanno la stessa temperatura.

Quindi la regola generale per la preparazione della maionese era proprio quella di togliere dal frigo le uova che si dovevano utilizzare per prepararla un po’ di tempo prima proprio per consentire il successo nell’emulsionamento, fare quindi in modo che il tuorlo d’uovo avesse la stessa temperatura dell’olio quando vengono mescolati l’uno all’altro.

Metodi di preparazione

Per quanto riguarda la metodica di preparazione, ci sono due metodi generali che possono essere utilizzati nella preparazione di questo sistema emulsionato. Questi due metodi prendono il nome di: “metodo per sospensione” e “metodo per soluzione” e sono così chiamati in funzione del risultato della dispersione dell’emulsionante utilizzato in quella specifica preparazione.

In pratica, il metodo per sospensione viene così chiamato perché l’emulsionante scelto per quella particolare emulsione viene all’inizio della preparazione, disperso nella fase in cui è meno solubile; di conseguenza il risultato di questa preparazione sarà una sospensione.

Principio di Bancroft

Il principio di Bancroft, se vi ricordate, era un principio di natura empirica, elaborato da questo ricercatore che aveva detto che l’emulsionante che decide il tipo di emulsione che io otterrò mescolando acqua e olio in sua presenza, e in particolare che la fase esterna del sistema emulsionato sarà sempre la fase in cui l’emulsionante è più solubile, cioè la fase esterna del sistema emulsionato sarà sempre quella fase nei confronti della quale c’è la minore tensione interfacciale.

Se allora noi operiamo secondo il metodo per sospensione, e quindi disperdiamo inizialmente l’emulsionante nella fase in cui è meno solubile, questa diventerà, in accordo con il principio di Bancroft, la fase interna, la fase dispersa del sistema emulsionato.

Se io devo preparare un’emulsione del tipo O/A e ho però solo il metodo per sospensione, prenderò ad esempio un Twin, un polisorbato, per fare un esempio, che è un tensioattivo che stabilizza emulsioni del tipo O/A e lo disperdo inizialmente nella fase oleosa, quindi sospendo il Twin nell’olio e quando aggiungerò l’acqua sotto intensa agitazione, otterrò appunto un’emulsione in cui l’olio risulterà essere disperso, sotto forma di goccioline, nella fase esterna acquosa.

Questo è il metodo che vedrete in laboratorio, e quello più utilizzato per stabilizzare emulsioni orali o di tipo O/A stabilizzate dagli idrocolloidi. Tra gli idrocolloidi più utilizzati c’è la gomma arabica, la gomma dragante, dei polisaccaridi fortemente idrofili che sappiamo formano queste soluzioni colloidali macromolecolari fortemente viscose.

Allora, il metodo principale per preparare queste emulsioni è il metodo per sospensione, la gomma arabica o dragante vengono inizialmente sospese in farmacia all’interno del mortaio, nell’olio. Si ottiene quindi una sospensione omogenea all’interno della quale verrà versata, poi vedremo con quali ulteriori accorgimenti, la fase acquosa, rimescolando, fornendo energia al sistema, in modo appunto da ottenere la dispersione dell’olio sotto forma di goccioline, nella fase acquosa, in cui è disciolto, appunto l’emulsionante, il polisaccaride che abbiamo utilizzato.

Emulsione con gomma arabica

Qui c’è proprio la formula di un’emulsione che può essere realizzata in farmacia utilizzando semplicemente il mortaio, utilizzando come emulsionante la gomma arabica. La fase grassa è costituita da olio di vasellina, quindi da paraffina liquida, una miscela di paraffine liquide insieme agli ingredienti nelle quantità che vedete nella slide. Il medico poi chiede al farmacista di prepararne 32 g da fornire a quel paziente.

In laboratorio poi vedrete che quando si utilizzano gomma arabica e gomma dragante la tecnica di preparazione che dà maggiori garanzie di successo nella realizzazione di un’emulsione di tipo O/A è quella che consiste nel disperdere inizialmente la gomma arabica nel mortaio con tutto l’olio.

Dopodiché nella prima fase si aggiunge a questa sospensione della gomma arabica in olio di vasellina, non tutta l’acqua disponibile, ma solo una quantità che sia pari al doppio della gomma arabica presente nel mortaio. Queste due parti d’acqua, in questo caso, nella nostra ricetta, sui 100 g, dovremmo versare nel mortaio solo 20 ml di acqua, e li dovremo versare tutti insieme agitando subito dopo in un modo un po’ energico per favorire la formazione di un’emulsione concentrata in fase dispersa.

In pratica abbiamo all’interno del mortaio, un nucleo iniziale di emulsione che è formata da tutta la fase grassa che è presente nella ricetta e solo da una parte della fase acquosa. Si vede benissimo che si crea la trasformazione della massa oleosa che avevamo inizialmente all’interno del mortaio, in una massa cremosa, viscosa che ci rende conto che abbiamo ottenuto realmente la prima fase di questo sistema emulsionato.

Sistema emulsionato che verrà poi diluito con la fase acquosa rimanente. Qui come vedete c’è anche l’essenza di anice e l’alcool etilico, alcool etilico che è indispensabile perché l’essenza di anice in questa emulsione dà un buon sapore. L’essenza è oleosa, se io la mettessi inizialmente con l’olio, sarebbe persa la funzione per cui noi la aggiungiamo in questa preparazione.

Quindi, l’essenza di anice deve andare a disperdersi nella fase acquosa esterna proprio per rendere questo preparato più gradevole. Non essendo miscibile con l’acqua è presente l’alcool che se non fosse presente, il farmacista è autorizzato a sostituire un pochino d’acqua con alcool per poter aromatizzare la preparazione.

La cosa importante da mettere in evidenza è che l’alcool etilico è incompatibile con la gomma arabica, o meglio, la gomma arabica è incompatibile con alcool etilico concentrato. Quindi questa miscela dell’essenza di anice in alcool dovrà essere l’ultimo componente ad essere aggiunto alla preparazione, in piccole porzioni, per favorire appunto che i componenti dell’essenza si disperdano nella fase esterna acquosa, e appunto, rendano più gradevole questa preparazione.

Metodo per soluzione

L’altro metodo invece è chiamato “metodo per soluzione” perché appunto secondo questa tecnica l’emulsionante viene disperso inizialmente nella fase in cui è più solubile e che, di conseguenza, in accordo con il principio di Bancroft andrà a costituire la fase esterna del sistema emulsionato.

Quindi se noi avessimo la stessa ricetta che abbiamo esaminato prima, volendo operare con il metodo per soluzione come procederemo?

Per preparare quest’emulsione secondo la tecnica per soluzione dobbiamo in pratica disperdere inizialmente la gomma arabica nell’acqua e quindi in definitiva non dobbiamo far altro che preparare una mucillagine, una dispersione colloidale della gomma arabica che costituisce una sorta di veicolo strutturato, veicolo viscoso con una struttura interna tridimensionale che consente alle goccioline di olio di vasellina che noi produrremo attraverso l’agitazione, di disperdersi in essa rimanendo separate, quindi evitando che possano avvicinarsi e portare al fenomeno della coalescenza.

Però è il metodo meno adatto nel caso di un’emulsione stabilizzata con gomma arabica. Perché? Perché intanto è il più lungo. La gomma arabica, questi idrocolloidi sono sostanze fortemente idrofile, che si idratano con grande facilità però se non si è particolarmente attenti nella preparazione possono formare i cosiddetti grumi.

Sono talmente avidi di acqua che si circondano immediatamente di acqua, formando uno strato all’interno delle particelle, gelatinoso, molto viscoso. Questo determina la possibilità che singole particelle si uniscano l’una all’altra e quindi formino i grumi. Niente di grave, ci vuole solo tempo affinché questi grumi si disperdano, nel senso che pian piano le molecole superficiali idratate di questi aggregati si disperderanno in tutta l’acqua, ma ci vuole del tempo; quindi questo non è compatibile con la spedizione di una ricetta magistrale, che deve avvenire nel più breve tempo possibile.

Per evitare questo si può umettare la gomma arabica con un poli-alcool come il glicerolo perché in grado di indirizzare meglio le molecole d’acqua; però qui ce ne vorrebbe una quantità rilevante e si cambierebbe quella che è la formulazione della preparazione, e inoltre in ogni caso questo metodo sarebbe decisamente più lungo rispetto al metodo che vi ho descritto prima.

Quindi se c’è gomma arabica, gomma dragante, il metodo privilegiato è quello per sospensione.

In laboratorio poi avrete modo di avere tutti gli accorgimenti indispensabili che necessitano per preparare rapidamente un sistema emulsionato e quindi le indicazioni precise le avrete in laboratorio.

Preparazione industriale e creme

All’interno invece dell’industria, delle officine farmaceutiche, è chiaro che si dispone di apparecchiature decisamente più efficienti, che non siano il pestello e il mortaio, per quanto riguarda le emulsioni orali.

Voi di emulsioni ne preparerete di diverse tipologie perché anche le creme sono delle emulsioni. In farmacia, ancora una volta, si utilizzano il mortaio ma la capsula di porcellana per piccole quantità, si può anche operare in becher, in questo caso degli strumenti che siano in grado di agitare meglio rispetto a quello che può fare l’azione meccanica della spatola o del pestello all’interno del mortaio.

Per esempio, avrete a disposizione dei miniprimer che possono sostituire agitatori meccanici molto efficienti che vengono utilizzati all’interno delle industrie. Qui ce ne sono alcune tipologie che possono essere appunto realizzate.

Nella preparazione delle creme poi, la fase grassa della crema è costituita in generale da componenti che si presentano in diversi stati fisici: abbiamo magari delle cere solide che vengono associate a dei composti semisolidi come la vasellina, oppure anche meno la lanolina. O anche liquidi, lo stesso olio di vasellina, paraffina liquida, oli vegetali devono essere combinati assieme per dare una fase grassa.

Allora siccome ci sono dei composti solidi, è ovvio che debba riscaldare la miscela, far fondere questo componente grasso in modo da ottenere una fase grassa omogenea. Quindi per poter ottenere l’emulsione crema, se io devo fondere, riscaldare la fase grassa, dovrò fondere, portare alla stessa temperatura, anche la fase acquosa, perché il criterio base, come abbiamo detto prima, è che le due fasi abbiano la stessa identica temperatura.

A livello industriale questo viene ricorrentemente fatto; si opera nella maggior parte dei casi per quanto riguarda le preparazioni delle emulsioni, a temperature elevate. Nel caso delle emulsioni O/A la fase dispersa, cioè la fase oleosa viene aggiunta lentamente a quella acquosa; quindi, si privilegia il più delle volte il metodo cosiddetto inglese.

Il metodo per soluzione viene anche chiamato “metodo inglese”, mi sono dimenticata di dirvelo prima, mentre il metodo per sospensione viene chiamato “metodo continentale”. L’altra metodica è la fase esterna acquosa che viene aggiunta lentamente a quella oleosa, quindi il metodo per sospensione che parte da un’emulsione inizialmente inversa rispetto a quella che sarà l’emulsione finale perché in presenza di una grande quantità di olio, l’aggiunta lenta di piccole porzioni di acqua provoca inizialmente anche in presenza dell’emulsionante ad alto valore di HLB un’emulsione di tipo A/O, aumentando la quantità dell’acqua si arriva all’emulsione vera e propria.

Che è diciamo un po’ il discorso del metodo che abbiamo descritto prima quando si forma quest’emulsione concentrata in fase dispersa all’interno del mortaio, anche se lì c’è già una quantità sufficiente di acqua, non c’è una vera e propria inversione, c’è già una quantità sufficiente di acqua per formare il nucleo concentrato che è già un’emulsione del tipo O/A che poi viene diluita con la rimanente fase acquosa.

Per quanto riguardano le emulsioni di tipo A/O la fase acquosa, la fase dispersa viene aggiunta lentamente alla fase esterna oleosa utilizzando sempre il metodo inglese. La scorsa settimana avevamo detto che mentre la preparazione dell’emulsione del tipo O/A può avvenire in vari modi, metodo per soluzione, per sospensione, le emulsioni di tipo A/O presentano diverse criticità.

Anche in presenza delle emulsionanti a basso valore HLB, potrebbe formarsi un’emulsione inversa se non operiamo con il metodo per soluzione o metodo inglese, quindi in caso di emulsioni A/O è bene seguire questa tecnica. Successivamente l’emulsione, qualunque sia il metodo utilizzato dovrà essere raffreddata e successivamente si avrà un processo di omogeneizzazione.

In pratica la preparazione viene forzata a passare attraverso degli ugelli di omogeneizzatori opportuni che contribuiscono alla riduzione accurata delle dimensioni delle particelle della fase dispersa e quindi consentono di ottenere un sistema emulsionato in cui le particelle sono particolarmente fini e contribuiscono quindi a garantire una maggiore stabilità fisica del sistema nel tempo.

Riconoscimento delle emulsioni

Questo è un aspetto che può essere sempre utile. In pratica abbiamo detto, quando abbiamo introdotto il discorso delle emulsioni, che solo la fase esterna del sistema emulsionato è in grado di interagire con l’ambiente esterno. Per cui, se io ho un’emulsione del tipo O/A non posso per esempio introdurre, dopo che l’