Tecnologia, socioeconomia e legislazione farmaceutiche 1 - parte 2

TSL lez. 6 20.10.2021

Vediamo qualche altra informazione relativa alle indicazioni che ci dà la Farmacopea. Voi siete esperti delle soluzioni e delle modalità con cui è possibile identificarle, l’espressione della loro concentrazione, avete studiato concentrazioni molari, normali, molali e poi le concentrazioni % p/p, m/m, V/V, m/V che sono quelle più diffuse in campo farmaceutico, quindi è bene fare un piccolo ripasso, per mettere in evidenza quelle situazioni in cui la tipologia di percentuale non è esplicitata nella monografia della Farmacopea.

Infatti la Farmacopea dice che:

• Se la soluzione è costituita da un gas in un liquido, la concentrazione % sottintesa è una concentrazione m/m, per esempio l’HCl concentrato al 37% m/m.
• Se la soluzione è costituita sia da un soluto che da un solvente allo stato liquido, la concentrazione % sottintesa è una concentrazione V/V, per esempio l’alcol etilico, alcol al 96%.
• Se il soluto è solido e il solvente è liquido, stiamo parlando di fase disperdente liquida, la concentrazione % è una concentrazione m/V, per esempio la soluzione fisiologica che ha 0,9 g NaCl/100 di soluzione.
• Abbiamo anche la possibilità di esprimere il contenuto delle soluzioni attraverso i ppm ovvero le parti per milione, in questo caso si tratta di un tipo di espressione del contenuto m/m, a meno che non venga specificato.

In laboratorio, per esempio, utilizzerete la glicerina, una soluzione diluita di glicerolo in acqua, dove il glicerolo è allo stato liquido, quindi la concentrazione % sottintesa dovrebbe essere V/V, invece se andiamo a consultare le monografie troveremo specificato che la glicerina è una soluzione all’80% di glicerolo in H2O m/m.

All’interno della Farmacopea ci sono anche altre informazioni che fanno riferimento alla traduzione in termini più operativi per il farmacista, il tecnologo dell’azienda farmaceutica, per quanto riguarda la temperatura, che deve essere utilizzata nell’ambito delle procedure analitiche e che nelle monografie è espressa attraverso dei termini generici: congelatore, frigorifero, in luogo fresco, a temperatura ambiente. Per operare correttamente è necessario conoscere a che cosa corrispondono in gradi centigradi questi termini e nella Farmacopea vedremo che se troviamo in una monografia che bisogna conservare:

• In congelatore dovremo operare al di sotto dei -15°C.
• In frigorifero tra i 2°C e 8°C.
• In luogo fresco tra gli 8°C e i 15°C.
• A temperatura ambiente tra i 15°C e i 25°C.

Le farmacie oltre al frigorifero, per mantenere le temperature di conservazione adeguate alla stabilità del medicinale, hanno anche degli altri armadi refrigerati dove è possibile conservare i medicinali alle T adeguate.

In farmacia, al momento, non ci sono dei congelatori che raggiungono T tanto basse quanto sono richieste da un vaccino Pfizer, anche se gli studi sulla stabilità di queste preparazioni proseguono.

Capitoli

Nei capitoli generali, troviamo delle prescrizioni generali e i metodi di analisi.

Vi ho riportato solo quello che è l’indice di due capitoli, per mettere in evidenza che quando abbiamo dei dubbi o dobbiamo occuparci di una sostanza o di una preparazione e troviamo dei riferimenti sia delle metodiche analitiche che dei simboli o acronimi che non riusciamo a capire, dobbiamo fare riferimento a questi capitoli generali. Qui troveremo le informazioni appropriate per risolvere il problema che in quel momento dobbiamo affrontare e risolvere in maniera positiva.

Monografie generali

All’interno della Farmacopea abbiamo una parte importante che fa riferimento alle monografie, in particolare prestiamo attenzione alle monografie generali. Queste riguardano sia sostanze che preparazioni che si inquadrano all’interno di specifiche monografie, dove vengono date in linea di massima le indicazioni, le caratteristiche, le proprietà che fanno riferimento a quella classe generale.

Qui vediamo riportati: anticorpi monoclonali per uso umano, droghe vegetali, piante per tisane, i vaccini per uso umano. Queste sono monografie generali che danno le caratteristiche, i requisiti che devono presentare in generale questi grandi gruppi di formulazioni.

Per molti di questi ci saranno delle monografie specifiche: droghe vegetali, estratti.

Se nella Farmacopea ci fosse l’estratto di rabarbaro allora le caratteristiche di questo estratto dovranno essere conformi non soltanto alle specifiche che troviamo nella singola monografia, ma anche a tutte quelle che sono declinate in via generale, ovvero nella monografia generale estratti.

È da mettere in evidenza che non sempre all’interno delle singole monografie delle sostanze e delle preparazioni, che ricadono nell’ambito di monografie generali, c’è il riferimento di quelle che sono le proprietà del gruppo generale.

Ora vediamo quali sono le voci che possiamo trovare all’interno della monografia. In queste diapositive che seguono, sono esplicitate tutte le singole voci che possono comparire in una monografia di una sostanza.

La cosa che mi limiterò a dire, poi lo vedremo nello specifico con una monografia specifica, è che i titoli di una monografia sono in lingua italiana, viene riportato il nome di quella sostanza secondo quello che è chiamato denominazione comune italiana, questa poi è seguita dal corrispondente nome in latino, definita come denominazione comune internazionale, che costituisce il sottotitolo.

Il Chemical Abstract Service classifica tutte le sostanze chimiche, sono classificate e gestite dall’American Chemical Society attraverso il CAS Number, che identifica ogni singola sostanza.

Solubilità

Una delle caratteristiche più importanti, soprattutto ai fini della somministrazione dei farmaci e alla loro veicolazione in una determinata forma farmaceutica, è rappresentata dalla solubilità, che esprime la quantità massima di soluto che passa in soluzione in un determinato volume di solvente ad una specifica temperatura.

Come potete vedere, la solubilità delle sostanze in ambito di Farmacopea è espressa come volume di solvente in cui passa in soluzione 1 g di quella sostanza ad una T compresa tra i 15°C e i 25°C, T ambiente. Però la Farmacopea dà questi dati di solubilità utilizzando ancora una volta dei termini generici: solubilissimo, molto solubile, solubile, moderatamente solubile, poco solubile etc.

Dalla tabella vediamo che a ciascuno di questi termini, corrisponde il valore di volume di solvente in cui passa in soluzione 1 g di quella sostanza.

Nella monografia ci sarà scritto per esempio “solubilissimo in acqua”, quindi non ho problemi perché come possiamo vedere da questa tabella esplicativa 1 g di quella sostanza, passa in soluzione in meno di 1 mL di acqua, ma se io trovo “poco solubile” vuol dire che 1 g della mia sostanza che devo portare in soluzione può passare in soluzione in un volume variabile tra i 100 e i 1000 mL. In questo caso bisogna avere a disposizione altri strumenti o dei testi che siano in grado di esprimere la solubilità del farmaco in modo più preciso oppure che sia la casa produttrice di quella sostanza che nel mandarmi la scheda tecnica del prodotto riporti anche questo dato.

Inoltre si specifica che quando si usa questo termine “parzialmente solubile” ci si riferisce a miscele che hanno alcuni dei componenti che sono solubili e altri invece no. Quando noi parliamo di liquidi “miscibili” acqua e alcol, parliamo di tutte quelle sostanze liquide che sono in grado di dare delle soluzioni uniformi e di semplice e reciproco contatto.

Conservazione

Per quanto riguarda la conservazione, la Farmacopea dà anche qui delle indicazioni, ma soprattutto mette in evidenza che tutti i prodotti descritti dalla Farmacopea devono essere conservati in condizioni che evitino qualsiasi potenziale contaminazione e anche qualsiasi alterazione. Per fare questo, sono previste nelle monografie relative a sostanze e preparazioni che possono subire processi degradativi o che richiedono particolari norme di conservazione, sia i limiti di temperatura di conservazione ma anche il tipo di contenitore e di chiusura che devono essere utilizzati per garantire la conservabilità appropriata nel tempo di quella sostanza.

Tra le diciture che possiamo trovare c’è che il preparato deve essere conservato in un contenitore ermeticamente chiuso ovvero deve essere conservato in un recipiente che sia chiuso attraverso una chiusura ermetica, che sia in grado di proteggere il contenuto da qualsiasi forma di inquinamento e non soltanto da liquidi e solidi, ma anche dall’umidità residua.

Deve essere inoltre protetto dalla luce in modo tale che quel preparato sia conservato all’interno di un contenitore che sia in grado di assorbire le radiazioni UV, che non consenta la degradazione del principio attivo come conseguenza delle interazioni attivate dalla luce attinica. Questo contenitore può essere di diversa natura, in passato si utilizzavano dei recipienti di vetro scuro, per i liquidi, gli sciroppi, ancora altamente utilizzati, per quanto riguarda le forme solide che sono più resistenti anche alle radiazioni, si utilizzano dei blister che assicurano la protezione di ciascuna unità posologica perché singolarmente confezionati.

Una monografia molto importante, riportata dalla Farmacopea, è quella dedicata alle sostanze per uso farmaceutico, titolo della monografia in italiano, Corpora ad usum pharmaceuticum, sottotitolo.

Le sostanze per uso farmaceutico sono quelle che si utilizzeranno nell’ambito della preparazione dei medicinali, che si originano dal mondo vegetale o anche in alcune forme di medicina alternativa come può essere l’omeopatia, ottenute anche attraverso processi di estrazione dal mondo animale.

In questi ultimi anni le biotecnologie sono diventate di particolare interesse e importanza anche per ciò che viene definita una terapia personalizzata.

La definizione di sostanze per uso farmaceutico non si applica per alcune categorie di prodotti quali le droghe vegetali, le droghe vegetali per preparazioni omeopatiche e quant’altro.

Vi proietto questa monografia molto piccola, che avete completa all’interno della presentazione.

Legge la slide.

Si tratta di una norma che si applica quando il medicinale è un medicinale magistrale, un medicinale prescritto per quel determinato paziente, quindi preparazioni che possono essere fatte esclusivamente dal farmacista. Ci si può ritrovare in alcune situazioni, che la sostanza che si dovrebbe utilizzare, non ha realmente le specifiche che sono previste dalla Farmacopea per poter essere utilizzate in campo farmaceutico. Questa situazione si è verificata durante le prime fasi della pandemia quando l’alcol etilico officinale è praticamente scomparso, non si trovava quella quantità di alcol necessaria per preparare le varie soluzioni che potevano essere utilizzate per l’igienizzazione delle persone.

Quindi le farmacie si sono ritrovate nella condizione di decidere se l’alcol che poteva essere rifornito poteva essere comunque utilizzato anche se non al 96°C, anche se conteneva delle piccole quantità di agenti denaturanti non tossici. Questa è una possibilità che dà la Farmacopea che ha consentito ai farmacisti di continuare a preparare queste soluzioni, che nella prima fase, ma anche adesso.

Monografia, modificata qualche tempo fa e inserita nella Farmacopea.

Monografia di una sostanza

Ora vediamo una monografia di una sostanza.

Aminofenazone

L’aminofenazone è un antinfiammatorio, un analgesico un po’ vecchiotto, però ancora presente all’interno della Farmacopea quindi ci sono ancora delle formulazioni che lo contengono. In passato l’aminofenazone e qualche altro farmaco ad azione analgesica veniva mescolato con un barbiturico, che aveva la funzione di potenziare l’azione dell’analgesico, usato in bassi dosaggi e quando è entrata in vigore la normativa attuale sugli stupefacenti, queste preparazioni potevano addirittura essere dispensate senza prescrizione medica perché il numero di unità posologiche era molto limitato.

Non so se avete mai sentito parlare di Optalidon, che conteneva una miscela di analgesico più il barbiturico, con categoria terapeutica di antalgico. L’aminofenazone è il nome ufficiale italiano, il suo nome in latino Aminophenazonum. Al di sotto del titolo quando è possibile viene riportata la formula di struttura del composto a cui si riferisce quella monografia, segue poi la formula bruta e il peso molecolare.

A queste informazioni principali seguono tutte le altre voci previste, obbligatorie per le monografie dedicate alle sostanze.

Definizione

Ma cosa si intende per definizione in queste monografie? Si intende semplicemente quello che deve essere il titolo in questo principio attivo nelle sostanze che io acquisto poi per preparare dei medicinali.

Infatti qui dice: l’aminofenazone deve contenere non meno del 99% di 4-dimetilammina-1,5-dimetil-2 fenil-pirazolin-3-one, quindi il nome chimico, come avrete imparato in chimica organica, calcolato con riferimento alla sostanza essiccata.

Quindi io devo preparare delle capsule di aminofenazone e chiedo al grossista, al depositario aminofenazone e trovo in questo catalogo che riporta le sostanze da acquistare che di aminofenazone ce ne sono di diversi tipi: un aminofenazone il cui titolo in principio attivo è del 70%, un altro è 85%, uno in cui c’è scritto aminofenazone FU 99% o anche se non ci fosse scritto FU io so che devo utilizzare quello che ha un titolo minimo pari al 99%.

Caratteri

Il secondo paragrafetto di questa monografia è quello che fa riferimento ai caratteri probabilmente che avete utilizzato anche nel corso del laboratorio per i riconoscimenti, perché alcune delle sostanze a nostra disposizione forse potevano iniziare ad essere riconosciute anche attraverso quelle che sono le loro caratteristiche fisiche.

L’aminofenazone si presenta come una polvere cristallina bianca o formata da cristalli incolori che è solubile in acqua e in etere, molto solubile in alcol e in cloroformio.

Quindi nei caratteri oltre a quello che è l’aspetto della sostanza si danno informazioni sulla solubilità utilizzando quei termini generici che abbiamo visto prima.

Quindi 1 g di aminofenazone può passare in soluzione in un volume di acqua che può essere compreso tra 10 e 30 grammi, quindi in funzione della ricetta che ci viene presentata, in funzione della quantità di solvente che abbiamo a disposizione in questa formulazione noi potremmo valutare se siamo in grado di prepararla anche con un termine così generico oppure se abbiamo necessità di conoscere la solubilità in termini più precisi. Ovviamente chi lavora molto in farmacia, nell’ambito della preparazione galenica nella preparazione magistrale che comunque garantisce la terapia personalizzata dei medicinali in tantissime situazioni oltre ai testi obbligatori, la Farmacopea appunto ci sono anche altri testi che sono particolarmente utili nella preparazione dei medicinali.

C’è un testo italiano che ormai è un po’ vecchiotto, arrivato al non so più quante edizioni ma insomma l’ultima edizione è ormai di una ventina d’anni fa se non di più che è il Medicamente, un testo che avrete a disposizione alle esercitazioni perché appunto non avendo ancora una conoscenza completa di tutti i farmaci esistenti, quello vi sarà utile per definire a che cosa può servire quel medicinale, quella ricetta che vi è stata consegnata per quel determinato paziente. Poi ci sono altri testi in lingua inglese che ugualmente sono importanti.

Identificazione

Qui ritrovate alcuni di quei saggi che probabilmente avete eseguito su altre sostanze.

L’aminofenazone è una sostanza organica, quindi ovviamente qui al primo punto viene riportato il punto di fusione di questo principio attivo, che è anche il modo più semplice in farmacia di riconoscere una sostanza organica.

Voi al laboratorio di riconoscimenti avevate a disposizione tutto uno schema per procedere nel riconoscimento delle sostanze e basato, sul coccio per definire se era una sostanza organica, inorganica, organo metallica o un sale, poi vi basate sulla solubilità dove se era solubile faccio una certo tipo di saggi che mi consentono di escludere tutta un’altra serie di sostanze, per esempio per le organiche le tratto con FeCl3. Quando si è in farmacia non siamo all’oscuro di tutto sono io che ho ordinato l’aminofenazone, sono io che ho ordinato l’efedrina cloridrato o il benzoato di sodio. Quando arriva la sostanza faccio un controllo per capire che non ci siano stati errori da parte di chi me le ha inviate la devo fare, allora come dicevo prima se una sostanza è organica il modo più semplice è fare il punto di fusione vedremo a breve credo entro stamattina quali sono gli strumenti obbligatori in farmacia, c’è anche l’apparecchio per il punto di fusione che mi consente di fare.

Quindi, qualunque sia la sostanza che avete ordinato lo dovete fare perché quando poi vedremo le norme, abbiamo già detto che nel caso del medicinale preparato dal farmacista, il responsabile della qualità è il farmacista stesso, ed è responsabile per la qualità delle sostanze impiegate e per la qualità delle procedure utilizzate nella preparazione del medicinale. Se per caso il produttore, il grossista o chi per lui, ha sbagliato e mi ha consegnato una sostanza che non è l’aminofenazone e io preparo il medicinale