Tecnologia, socioeconomia e legislazione farmaceutiche 1 - parte 1

Lezione 2 7/10/2021

La scorsa lezione ci siamo lasciati con il discorso sui medicinali, abbiamo detto che devono essere tutti, a prescindere dalla loro natura, di buona qualità, sicuri ed efficaci; queste caratteristiche devono essere costanti nel tempo, quindi ogni lotto che viene prodotto successivamente all’altro deve mantenere le stesse caratteristiche.

Perché venga assicurato che il medicinale sia di buona qualità, sicuro ed efficace, abbiamo detto che è necessario che in circolo ci sia un’adeguata quantità di principio attivo per un certo periodo di tempo e che questo processo che porta all’ingresso del farmaco in circolo avvenga con una certa velocità. Questo riassume il concetto di biodisponibilità.

La biodisponibilità esprime infatti la frazione di farmaco contenuta all’interno della forma farmaceutica che viene realmente assorbita e la velocità con cui questo processo avviene; è uno studio in vivo, prima sull’animale e poi sull’uomo, che avviene mediante valutazione di parametri farmacocinetici come la valutazione della concentrazione del picco di concentrazione plasmatica rispetto al tempo e l’AUC, l’area sottesa dalla curva, che rende conto di quella che è realmente la quantità di farmaco contenuta che viene assorbita dalla forma farmaceutica, somministrata tramite una via diversa dalla via endovenosa.

La via endovenosa viene esclusa perché è l’unica via che permette a tutta la quantità di farmaco contenuta nella forma farmaceutica di raggiungere la circolazione sistemica; quindi, l’andamento della curva riguardante questa via di somministrazione è diverso rispetto a quello che si viene a originare se prendiamo in considerazione le altre vie di somministrazione, nelle quali ci deve essere il superamento da parte del farmaco di diverse barriere biologiche.

Abbiamo parlato di biodisponibilità assoluta, viene studiata per valutare la disponibilità dei nuovi farmaci e per confrontare la qualità dei lotti progressivamente nel tempo.

Biodisponibilità relativa e bioequivalenza

Abbiamo introdotto il discorso sulla biodisponibilità relativa, questa mette a confronto due medicinali che sono in partenza due equivalenti farmaceutici, cioè due medicinali che contengono lo stesso principio attivo, nella stessa forma farmaceutica e nello stesso dosaggio, possono variare solamente gli eccipienti.

Per valutare se sono bioequivalenti deve essere studiata la bioequivalenza, quindi uno studio sulla biodisponibilità, somministrando a volontari sani divisi in gruppi, quindi ricevono sia il medicinale originatore che il generico: in questo caso la biodisponibilità relativa si ottiene mettendo a confronto le curve del medicinale originatore, di riferimento, e le curve del medicinale campione che stiamo studiando.

I dati sono relativi a uno studio statistico che considera l’AUC e la Cmax, i due parametri farmacocinetici fondamentali, che devono essere confrontati per osservare se c’è una variazione significativa al di fuori del +/- 20%.

Per tornare al discorso sulla biodisponibilità, questa ci permette di garantire la qualità di tutti i medicinali, abbiamo visto il concetto di bioequivalenza per arrivare al concetto di biofarmaceutica, è questa infatti che permette di valutare tutti i fattori che influenzano la biodisponibilità del farmaco nell’uomo e nell’animale, utilizzando i dati per ottimizzare l’attività farmacologica, terapeutico-clinica, dei vari medicinali che contengono questi principi attivi.

L’obiettivo è quello di ottenere la soluzione migliore per quel farmaco, e quindi fare in modo di esaltare le proprietà terapeutiche di quel determinato principio attivo.

Biofarmaceutica e formulazione farmaceutica

La biofarmaceutica è relativamente recente come parte delle scienze farmaceutiche, è nata come conseguenza dell’osservazione che medicinali equivalenti farmaceutici con quelle caratteristiche comuni producevano dei risultati terapeutici profondamente diversi.

Si è approfondito lo studio e si è messo in evidenza come realmente ci siano tutta una serie di fattori che sono legati ai fattori che influenzano la prima fase di quel processo cinetico globale che abbiamo chiamato LADME, quindi fattori che influenzano prevalentemente la fase di liberazione del farmaco.

Ora vediamo nei particolari cosa succede dopo la somministrazione di una compressa, che arriva dopo l’ingestione a livello gastrico e che, come conseguenza del processo che ha portato alla sua preparazione, sarà il risultato dell’associazione del principio attivo con una o più sostanze ausiliarie, necessarie per aumentare il volume della polvere, che devo far diventare un corpo solido e compatto, e per facilitare le operazioni tramite macchinari.

Perché il farmaco possa esercitare la sua azione si deve trovare allo stato molecolare in corrispondenza del sito di assorbimento, perché il processo diffusionale avviene solo a carico di molecole.

Il farmaco si deve quindi liberare dalla sua forma farmaceutica tramite sfaldamento della compressa, questo processo è chiamato disaggregazione ed è fondamentale perché il farmaco venga liberato e possa passare in soluzione nei fluidi biologici del sito di assorbimento tramite la dissoluzione; tramite la dissoluzione si va a creare quel gradiente di concentrazione necessario per far diffondere la molecola di principio attivo attraverso le membrane biologiche.

È importante sapere come gli studi di biofarmaceutica abbiano messo in evidenza un aspetto importante, cioè che il successo di un trattamento farmacologico non dipende unicamente dal farmaco ma dall’intera formulazione della forma farmaceutica; i fattori fondamentali per una somministrazione farmaceutica di successo sono legati a una corretta associazione tra il principio attivo e la forma farmaceutica più adatta, che sia in grado di favorire l’ingresso in circolo di una quantità adeguata di farmaco, per un certo periodo di tempo e a una velocità adeguata al risultato terapeutico che vogliamo ottenere.

Facendo riferimento a quella che sarà la concentrazione plasmatica, che è direttamente correlata alla concentrazione del farmaco nel sito d’azione, quest’ultima concentrazione dipenderà da diversi fattori dovuti alla formulazione: alla formula farmaceutica scelta, agli eccipienti utilizzati e al processo di fabbricazione. Tutti questi fattori devono essere conosciuti e ben definiti e queste informazioni si ottengono attraverso gli studi di biodisponibilità.

LADME e fase farmaceutica

• LADME: Questa diapositiva riporta i processi cinetici di quella che viene definita la fase farmaceutica, quindi la fase L, liberazione del farmaco; è questa che può definire il processo lento che porta il farmaco a entrare in circolo.

Il farmaco in compressa si deve disaggregare, si ha la dissoluzione nei fluidi biologici, l’insorgenza di un gradiente che permetterà al farmaco di attraversare la membrana cellulare tramite diffusione.

La successione degli eventi che insorgono dopo la somministrazione del farmaco, quindi la velocità globale del processo dipenderà dallo stadio lento del processo. Noi ci occupiamo quest’anno di forme farmaceutiche convenzionali, forme nelle quali il rilascio del farmaco è immediato, lo stadio di disaggregazione non può essere lo stadio lento altrimenti il rilascio del farmaco non sarebbe veloce.

Al contrario, i farmaci con formule a rilascio modificato hanno la fase di disaggregazione come stadio lento per un’esigenza terapeutica, ad esempio nelle malattie croniche. Nei farmaci a rilascio convenzionale possono avere come stadio lento la dissoluzione, nel caso di farmaci lipofili, e l’assorbimento, per farmaci idrofili, perché hanno difficoltà ad attraversare le membrane biologiche.

Altri fattori che influenzano la biodisponibilità riguardano la solubilità e le proprietà chimico-fisiche del farmaco, fattori che riguardano la composizione della forma farmaceutica e i fattori anatomo-fisiologici.

Questi ultimi possono riguardare le barriere biologiche che il farmaco deve attraversare per passare in circolo. Ad esempio, una barriera può essere i valori di pH che cambiano lungo il tratto gastro-intestinale, per cui si devono considerare questi cambiamenti di pH anche in base alla natura del principio attivo, che può trovarsi in forma dissociata o indissociata in base al pH; si deve considerare anche il cibo come barriera, perché questo può modificare la viscosità del contenuto gastrico e il pH, e tutto questo si riflette sui processi che attraversa il farmaco. Anche la malattia che affligge il paziente può ostacolare la biodisponibilità del principio attivo.

Forme farmaceutiche a rilascio convenzionale

• Forme farmaceutiche a rilascio convenzionale: Noi ci occupiamo delle forme farmaceutiche convenzionali e per quanto riguarda i fattori tecnologici noi possiamo fare una classifica degli effetti della forma farmaceutica sulla biodisponibilità, tramite la via di somministrazione orale.

La classifica viene fatta riguardo la biodisponibilità dei farmaci in ordine decrescente; le soluzioni garantiscono una maggiore biodisponibilità rispetto alla forma solida perché sono già in soluzione in un liquido miscibile con i fluidi biologici, per cui si ha direttamente l’assorbimento.

Nelle sospensioni si hanno delle particelle solide e insolubili disperse in maniera omogenea in un solvente acquoso che può contenere co-solventi, ci vorrà più tempo perché dalle particelle solide disperse in acqua le singole molecole si distacchino dalla superficie, entrino in soluzione e attraversino le membrane biologiche.

Nelle altre forme farmaceutiche si devono considerare tutte le fasi della fase farmaceutica e a questo livello possono intervenire gli eccipienti e le metodiche di produzione. Ora non le vediamo nel dettaglio.

Ritornando al discorso sulla fase farmaceutica, vedi schemino al di sopra nel paragrafo LADME, nella Farmacopea Ufficiale sono esplicitati dei saggi specifici di controllo per valutare la velocità di liberazione dei farmaci dalla forma farmaceutica, viene analizzata quindi la fase di liberazione, e disaggregazione, perché questo processo non può essere lo stadio lento.

La fase di liberazione del farmaco deve avvenire, secondo la F.U., entro un determinato periodo di tempo, ad esempio per le compresse la disaggregazione completa deve avvenire entro i 15 minuti dal saggio, in vivo dalla somministrazione; per le capsule il tempo è di massimo 30 minuti. Ci sono dei limiti ben precisi che devono essere rispettati e che vengono eseguiti su un campione rappresentativo del lotto a fine produzione.

Abbiamo detto che il processo globale sarà condizionato dallo stadio più lento, che può essere la dissoluzione, per farmaci poco solubili in ambiente acquoso, o la fase di assorbimento, per farmaci meno affini all’ambiente lipofilo.

Dissoluzione

Iniziamo a parlare di questi due processi, iniziamo con la dissoluzione. La dissoluzione avviene tra il farmaco in singole molecole e il solvente, fluido biologico, tramite formazione di una soluzione uniforme in cui il soluto, molecole disperse nel solvente, è uniformemente distribuito e completamente solvato dal solvente.

Perché il sistema omogeneo si formi è necessario un processo multi-stadio:

• 1° stadio → Affinché il farmaco passi in soluzione, tra le molecole di solvente e di soluto si devono formare delle interazioni che devono essere in grado di rompere le forze intermolecolari che tengono le molecole di soluto a contatto reciproco nel solido.
• 2° stadio → È un processo diffusionale che permette alle molecole già disciolte di distribuirsi in maniera omogenea in seno al veicolo.

Nell’immagine sotto viene raffigurato il processo. Abbiamo a contatto col solvente più particelle di solido, un aggregato di singole molecole, tenute insieme nel solido da forze intermolecolari. Se il solvente trova dei gruppi funzionali affini ad esso si avvicina e attira a sé le molecole superficiali del solido, formando delle “cavità” che sono in grado di acchiappare le molecole, avvolgerle completamente e portarsele in soluzione, tutto questo avviene nel 1° stadio.

Come conseguenza del primo stadio le molecole di soluto vengono strappate dalla superficie del solido ed entrano in soluzione in corrispondenza della superficie stessa. Dopo un certo periodo di tempo, attorno alla superficie solida, si viene a creare uno strato di soluzione satura in cui la concentrazione è la massima ottenibile, infatti è satura; nonostante sia satura si attiva un gradiente di concentrazione tra lo strato di soluzione satura e gli altri strati di solvente più lontani in cui non c’è soluto: il gradiente permette che le molecole disciolte diffondano verso gli strati di solvente più puro, mano a mano diminuisce la concentrazione dello strato diffusionale e le altre molecole si distaccano dalla superficie, altre diffonderanno e via via la particella si ridurrà e avverrà la loro diffusione portando alla formazione di una soluzione omogenea e uniforme.

La diffusione come stadio lento → nella figura è rappresentata la creazione dello strato di soluzione satura attorno alla particella solida, prende il nome di strato diffusionale ed è ciò che origina la dissoluzione, provocando la diffusione delle molecole verso il solvente più lontano.

L’equazione di Noyes-Whitney esprime la velocità di dissoluzione di un farmaco solido ed è particolarmente vera per i farmaci poco solubili, che riscontrano problemi con la dissoluzione; è una legge importante perché mette in evidenza quali sono i fattori che influenzano la velocità di dissoluzione e quali sono gli accorgimenti che si possono fare per migliorare la velocità di dissoluzione.

La velocità di dissoluzione viene espressa come quantità di soluto che passa in soluzione in funzione del tempo e questa velocità è direttamente proporzionale a D, il coefficiente di diffusione del farmaco nel solvente, esprime la velocità di diffusione delle molecole dallo strato diffusionale agli strati più lontani, A è l’area specifica del farmaco, di contatto reciproco tra farmaco e solvente; la velocità è direttamente proporzionale al gradiente di concentrazione, differenza di concentrazione tra lo strato diffusionale – Cs – e gli strati più lontani poveri di soluto – Ct. La velocità è inversamente proporzionale ad h, cioè lo spessore dello strato diffusionale.

L’equazione di Noyes-Whitney può essere semplificata per i farmaci poco/non solubili perché il Ct è trascurabile, in quanto è molto più piccola rispetto a Cs e si può non considerare.

Il coefficiente di diffusione dipende dalle caratteristiche del soluto e del solvente; il processo di diffusione viene descritto come la capacità delle molecole del soluto di saltare nelle cavità formate dal solvente e che permettono loro di andare verso le parti più lontane del solvente.

È evidente che D sarà più elevato per composti che hanno un basso peso molecolare, generalmente le molecole più piccole si muovono più velocemente e quindi diffondono meglio. Bisogna considerare anche la natura del solvente in cui avviene la dissoluzione, ci sono cibi che aumentano la viscosità e quindi le molecole di soluto troveranno una maggiore resistenza al processo diffusionale.

Nell’equazione non è citata la temperatura ma è molto importante perché influenza D, a livello corporeo non è possibile, perché se la T si alza aumenta l’energia cinetica, la viscosità diminuisce e quindi si facilita la dissoluzione. La viscosità può essere aumentata mediante l’aggiunta di molecole particolari nella composizione della compressa.

L’altro fattore influente è A, la superficie specifica del solido, ovvero la superficie del solido per unità di volume o peso; questa definizione mette in evidenza come un’operazione tecnologica tra le più semplici, la polverizzazione, consenta di accelerare la dissoluzione perché non fa altro che creare nuove superfici di contatto tra solido e solvente, dove si instaurano le interazioni.

Se il farmaco fosse fortemente idrofobico le particelle tenderebbero a riunirsi per evitare il contatto con un mezzo con cui non hanno affinità, in questo caso si utilizzano delle sostanze che agevolano il processo, come i tensioattivi, che vedremo meglio successivamente.

Qui vediamo qualche esempio pratico che mette in evidenza gli effetti di alcuni accorgimenti sulla velocità di dissoluzione o sulla concentrazione plasmatica di alcuni principi attivi; qui viene messo in evidenza l’effetto benefico che ha la riduzione della dimensione delle particelle del solido e che determina un aumento della superficie di contatto reciproco tra soluto e solvente.

Abbiamo nel grafico un principio attivo che è stato somministrato in particelle di dimensione diversa, fine = piccole, medium = medie, coarse = grossolane. Se io somministro in particelle grossolane le concentrazioni plasmatiche rispetto al tempo sono bassissime, come conseguenza delle riduzioni delle dimensioni vediamo che la curva sale e aumenta la velocità di dissoluzione; aggiungendo i tensioattivi sale la curva perché abbassano la tensione interfacciale, si posizionano tra la particella solida idrofobica e il mezzo acquoso così da far distribuire in maniera omogenea le particelle nel mezzo.

Abbiamo detto che uno degli accorgimenti più comuni per rimuovere lo strato di soluzione satura è agitare, un altro metodo è la tecnica per descensum, molto utilizzata in passato in farmacia per preparare la tintura di Iodio; questa tecnica consisteva nel preparare una soluzione