Tecnologia, socioeconomia e legislazione farmaceutiche 1 - parte 4

Lez. 17: Le soluzioni farmaceutiche

Iniziamo a parlare di forme farmaceutiche allo stato liquido.

Le forme farmaceutiche si differenziano dalle soluzioni in generale. In linea di massima il soluto, cioè la fase dispersa di questa dispersione molecolare, è un solido che si trova distribuito in uno stato molecolare o ionico in una fase disperdente liquida.

In campo farmaceutico esistono altre dispersioni molecolari, classificate come “soluzioni vere”, costituite da un soluto liquido o gassoso disperso in una fase disperdente liquida.

Il soluto è chiamato “la fase dispersa” e il solvente “la fase disperdente”.

Il solvente più comunemente utilizzato è l’acqua depurata, ossia un’acqua che deve presentare determinati requisiti per ciò che riguarda il contenuto di sali minerali e sostanze organiche, così come stabilito dalla farmacopea, dove sono riportate le monografie dell’acqua che può essere utilizzata per la realizzazione dei medicinali che non richiedono la sterilità (acqua depurata), sia per le preparazioni destinate alle somministrazioni parenterali che richiedono il requisito della sterilità, ossia l’assenza di qualsiasi forma di vita.

Oltre all’acqua ci sono altri solventi che possono essere utilizzati, come l’alcool etilico, che in miscela idroalcolica a diversa gradazione è impiegato in funzione del farmaco che deve essere portato in soluzione, ma anche in funzione della via di somministrazione.

Le miscele idroalcoliche ad elevata gradazione non possono essere utilizzate per la somministrazione orale e risultano anche irritanti in seguito all’applicazione topica.

Spesso il solvente delle preparazioni farmaceutiche è dato da una miscela a cui si addizionano all’acqua i solventi idro-miscibili.

Molto utilizzati sono anche i polialcoli; tra questi glicerolo, glicole propilenico, poliglicolici a basso peso molecolare.

Sono presenti anche soluzioni oleose: a questo scopo si usano come solventi oli vegetali che dovranno presentare le caratteristiche stabilite dalla farmacopea e oli minerali, rappresentati principalmente da olio di vaselina o paraffina liquida, quindi una miscela di idrocarburi estratti dal petrolio.

Diffusione e vantaggi delle soluzioni

Le soluzioni sono enormemente diffuse nel campo farmaceutico, perché le soluzioni in generale possono essere utilizzate anche attraverso vie diverse da quelle naturali, somministrate per via iniettiva bypassando le barriere difensive dell’organismo umano, quella principale la pelle, quindi possono essere somministrate attraverso le varie vie di somministrazione disponibili.

Le soluzioni hanno una maggiore biodisponibilità del principio attivo (somministrato nella forma più adatta ad attraversare le membrane, essendo già in soluzione il motore della diffusione passiva è garantito dalla preparazione stessa) rispetto alle forme solide.

Sono più diffuse nel campo pediatrico, perché le compresse non sono gradite ai bambini.

Con l’avvento delle stampanti 3D, queste compresse per la terapia pediatrica sono state profondamente modificate per la loro forma e dimensioni, avendo ora delle caratteristiche più gradevoli nel bambino.

Inconvenienti delle soluzioni

Questa forma farmaceutica ha degli inconvenienti, riferiti al fatto che rispetto alle formule solide si ha minor stabilità, perché le interazioni a livello molecolare sono favorite dal fatto che il farmaco si trovi disciolto sotto forma di singole molecole o ioni nel solvente.

Inoltre, per le caratteristiche del solvente acquoso, se c’è acqua e basta sarà necessario garantire una stabilità adeguata della soluzione e sciogliere degli adatti agenti conservanti che devono svolgere un’attività antimicrobica perché l’acqua costituisce un ottimo terreno di coltura per lo sviluppo microbiologico, quindi in questo modo o si evita o si rallenta.

Un altro inconveniente è dovuto al fatto che vi è scarsa solubilità nei farmaci e che non sempre gli approcci si basano sugli usi dei solventi e non possono essere sfruttati completamente se la quantità fosse particolarmente elevata perché questo cambierebbe le proprietà del sistema realizzato.

Le soluzioni farmaceutiche sono confezionate in preparati multidose e viene affidato al paziente il compito di dosare il preparato secondo le dosi consigliate dal medico.

Le preparazioni industriali multidose sono accompagnate da un misurino per fare il dosaggio, ma non assicura un corretto dosaggio da parte del paziente.

In questi ultimi anni anche le preparazioni liquide sono confezionate in preparati monodose, in fialoidi o bustine facilmente utilizzabili.

Concentrazione di una soluzione

Le varie modalità attraverso cui è possibile scrivere la concentrazione di una soluzione.

Per quanto riguarda la farmacopea, in campo farmaceutico le concentrazioni più utilizzate sono quelle di percentuale; quelle invece in chimica analitica sono le concentrazioni molari, normale e per quanto riguarda la pressione osmotica la concentrazione molale.

Se la farmacopea non specifica la tipologia di concentrazione percentuale per una data soluzione, è necessario ricordare che la percentuale massa/massa è utilizzata ogni qualvolta la soluzione è costituita da un soluto gassoso in un solvente liquido, ad esempio acido cloridrico concentrato 37%, ossia 37 g di HCl gassoso in 100 g di soluzione.

La concentrazione percentuale V/V esprime i ml di soluto in 100 ml di soluzione, percentuale usata per esprimere il grado alcolico: alcol a 96 gradi corrisponde all’alcool etilico al 96% V/V, 96 ml di alcool etilico assoluto in 100 ml di soluzione.

Se 100 ml di alcol officinale 96% V/V, di questi 100 g 96 sono di alcol puro, quanta acqua è presente?

Se unisco alcol etilico concentrato con acqua osservo un fenomeno di contrazione di volume: questo fa sì che è necessario utilizzare alcol più diluito.

Per effettuare la diluizione devo trasformare le concentrazioni percentuali V/V del grado alcolico in percentuale peso/peso per calcolare quanta acqua devo utilizzare.

La concentrazione percentuale massa/volume è sottintesa quando il soluto è solido e il solvente liquido, ad esempio la soluzione fisiologica 0,9%: g di NaCl in 100 ml di soluzione.

Per quanto riguarda “parti per milione” il rapporto è sempre massa/massa se non viene specificato diversamente.

In questa tabella c’è un riepilogo di tutte le modalità attraverso le quali è possibile esprimere la concentrazione di una data soluzione e il simbolo che viene utilizzato.

Le moderne formule farmacopee parlano di percentuali massa/massa (m/m) -> g di soluto in 100 g di soluzione.

Ci sono le tipologie di concentrazioni, la molalità e alcune osservazioni riguardo l’uso delle concentrazioni per quanto riguarda le vie della bio-somministrazione del preparato in soluzione.

Le soluzioni per isolare utilizzano una concentrazione percentuale peso/peso, come alcune ricette dell’acido borico, mentre le concentrazioni percentuali massa/volume sono usate principalmente in campo parenterale anche se oggi si sta muovendo su questa massa/volume anche in questo caso.

Solubilità delle sostanze

Quando si devono preparare delle soluzioni si deve valutare se la formula di quel medicinale ha un senso, perché dentro a un tale volume di solvente non posso portare in soluzione una quantità di soluto massima che corrisponde alla solubilità di quel farmaco (solubilità → vedi slide per definizione).

La solubilità delle sostanze aumenta all’aumentare della temperatura perché il processo di dissoluzione nella maggior parte dei casi è endotermico.

Ci sono sostanze per le quali l’innalzamento della temperatura non determina variazioni apprezzabili della solubilità; ci sono invece sostanze per le quali il processo di dissoluzione è esotermico, quindi il processo di innalzamento della temperatura è controproducente e quindi si ha riduzione della solubilità.

Il dato sulla solubilità è fondamentale e deve sempre essere controllato perché ci dà la misura della possibilità o meno di realizzare un preparato in soluzione.

Se il medico manda una ricetta magistrale in cui prescrive una quantità di principio attivo superiore a quella che è la sua solubilità nella quantità di solvente a mia disposizione, ci si trova davanti a una situazione di incompatibilità fisica tra farmaco e solvente perché non ho una quantità di solvente sufficiente per far rimanere stabilmente in soluzione quel principio attivo.

La prima cosa che deve essere fatta dal farmacista che riceve una ricetta magistrale di un preparato in soluzione è quella di controllare la solubilità del principio attivo.

Questa tabella è stata vista quando si parlava di farmacopea.

Mette in evidenza come la solubilità delle varie monografie delle sostanze sia definita dalla farmacopea con termini generici, termini che indicano quello che è il volume del solvente espresso in ml in cui passa in soluzione un g della sostanza descritta in quella monografia.

Per esempio la solubilità di un dato farmaco potrebbe essere espressa come solubilissimo in acqua, solubile in alcol etilico, poco solubile in glicerolo; ciascuno di questi termini ha una traduzione che si trova nelle prime pagine della farmacopea.

Valutare sempre se il principio attivo è solubile in acqua, perché in caso contrario anche un g di questa sostanza potrebbe passare in soluzione in un volume di acqua variabile da 100 a 1000; in queste situazioni il farmacista farà riferimento a testi più precisi che riportino dati di solubilità dei prodotti precisi oppure alla scheda tecnica fornita dal produttore che deve accompagnare per forza le materie prime con il certificato di analisi del prodotto.

Accorgimenti per migliorare la biodisponibilità

Si possono fare accorgimenti per migliorare la biodisponibilità.

Tutti i parametri dell’equazione di Noyes-Whitney sono fondamentali per il farmacista per operare nell’ambito delle soluzioni.

Parzialmente solubile → quando ci sono delle miscele e solo alcuni componenti sono solubili.

Miscibili → termine da utilizzare con liquidi affini tra di loro, come acqua-alcol.

Equazione che dobbiamo tenere a mente anche quando siamo noi a dover preparare la soluzione farmaceutica.

Tutti i parametri che abbiamo visto possono essere sfruttati per accelerare il passaggio in soluzione di un principio attivo poco solubile nel sito di assorbimento, servono per rendere il processo di preparazione della soluzione farmaceutica più rapido.

I parametri, come la quantità di soluto che passa in soluzione in funzione del tempo, che esprime velocità, è direttamente proporzionale al coefficiente di diffusione del farmaco in quel dato solvente, all’area specifica, alla solubilità del farmaco cioè alla solubilità del farmaco nello strato diffusionale. Inversamente proporzionale allo spessore dello strato diffusionale.

Nella slide c’è la formula contrattuale, che non tiene conto della concentrazione del principio attivo degli strati più lontani perché esprime la velocità della dissoluzione di un farmaco poco solubile.

Questo C è trascurabile rispetto a Cs.

Quali sono gli accorgimenti che possiamo mettere in atto per accelerare il processo di dissoluzione:

• Agitare —> Cosa che non si poteva fare in vivo, nonostante ci siano movimenti peristaltici che possono contribuire. Se preparo la soluzione posso accelerare il processo attraverso la diminuzione dello strato diffusionale che avvolge le particelle sostituendo questo strato con del solvente fresco che a sua volta potrà saturarsi del farmaco e accelerare il successivo processo di diffusione. L’agitazione in farmacia può essere realizzata con le bacchette ma anche con degli agitatori magnetici o meccanici.
• Riscaldare —> Avendo esaminato la legge di Noyes-Whitney. Se aumento la temperatura fornisco maggiore energia alle particelle di soluto che vedono aumentare la loro energia cinetica e si muovono rapidamente, inoltre si ha una diminuzione della viscosità del solvente. Il coefficiente di diffusione esprime la facilità di movimento delle molecole del soluto già disciolto all’interno del solvente, un aumento della temperatura è sempre favorevole nel senso che si avrà un’accelerazione nel processo di dissoluzione. Il riscaldamento riduce lo spessore dello strato diffusionale che diventa più dispersibile nell’ambito dell’intero sistema. Il riscaldamento potrebbe inoltre aumentare la solubilità del farmaco. Dato che aumenta Cs non ci deve far credere che posso essere in grado di poter portare in soluzione una quantità di farmaco maggiore di quella che la solubilità dello stesso farmaco a T ambiente.
• Polverizzare il solido -> Gli altri fattori riguardano l’aumento della superficie specifica del farmaco, la polverizzazione, una delle prime operazioni che vengono realizzate ogni qualvolta si abbia un farmaco poco solubile. Se si deve preparare uno sciroppo semplice, soluzione satura in saccarosio in acqua, è sufficiente che riscaldi affinché aumenti la sua solubilità e quindi il passaggio in soluzione del saccarosio è rapido, senza aver bisogno di ricorrere alla polverizzazione. Per un farmaco poco solubile la polverizzazione è un’operazione preventiva.
• Possiamo mettere in atto tutti quei processi che aumentano la solubilità, dato che essa è direttamente proporzionale alla velocità. Uno degli approcci più utilizzati quando il principio attivo è un elettrolita debole, che si verifica nella maggior parte dei casi nel campo farmaceutico, possiamo agire sul pH e alla sostituzione dell’elettrolita debole sul derivato salino. Questo approccio consiste nel disciogliere il principio attivo a base debole in ambiente acido e il principio attivo acido-debole in un ambiente basico oppure sostituire con il suo sale.
• Impiego di cosolventi -> Il solvente più utilizzato è l’acqua e se la solubilità non fosse talmente elevata da consentirci di portare in soluzione tutta la quantità di farmaco prevista e se quello stesso farmaco fosse più solubile in acqua, in glicerolo, in propilenico allora è possibile sostituire una piccola quota della fase acquosa con una corrispondente quantità di questo cosolvente in modo di mantenere stabilmente in soluzione quel farmaco. Approccio utilizzato in ambito galenico per mantenere in soluzione gli oli essenziali, miscele di composti organici, sono solubili in soluzione con l’alcol etilico e vengono utilizzati per aromatizzare le soluzioni destinate all’assunzione per via orale. Soluzione: sostituire piccola parte di acqua con una quantità di alcol cui verranno dispersi gli oli essenziali che potranno ripartirsi nella fase acquosa attribuendo a questa odore e sapore dell’olio essenziale utilizzato.
• Complessanti -> Per gli alcaloidi un aumento della solubilità viene ottenuto attraverso la miscelazione per parti adeguate di benzoato di sodio e salicilato di sodio che portano alla formazione di un complesso decisamente più solubile, ma sono casi specifici e particolari.
• Aggiunta di tensioattivi —> Tensioattivi che grazie alla loro struttura molecolare tendono a ripartirsi all’interfaccia tra il liquido e l’acqua quando tutta la superficie del liquido è occupata sono costretti ad immergersi nell’acqua. La loro struttura è tale per cui è caratterizzata da avere una porzione idrofila, testa, e una apolare lipofila, coda, che non è affine all’acqua. Queste molecole tendono spontaneamente a formare delle strutture 3D per proteggere la porzione non affine al mezzo disperdente. Se ho degli oli essenziali da mettere in acqua, l’alternativa potrebbe essere utilizzare una quantità di tensioattivi superiore alla concentrazione micellare critica che esprime la saturazione della superficie del liquido, in modo che le molecole dell’olio essenziale si disciolgono all’interno del nucleo centrale di queste strutture di aggregazione note come micelle e quindi queste molecole vengono solubilizzate in acqua.
• Poliformismo —> Bisogna scegliere quello meno solubile.

Lezione 18 - 22/11/2021

Continuiamo a parlare delle soluzioni, stavamo riesaminando la legge di Noyes-Whitney per vedere quali possono essere gli accorgimenti che possiamo mettere in atto per preparare rapidamente una soluzione, cosa che dobbiamo fare ogniqualvolta che ci venga presentata in farmacia una ricetta per la preparazione di un dato medicinale.

Abbiamo esposto gli accorgimenti in base al fattore della legge sul quale ogni accorgimento agisce.

Ci eravamo soffermati sull’utilizzo dei tensioattivi e quindi la possibilità di utilizzare la “solubilizzazione micellare” per portare in soluzione un composto insolubile in un solvente acquoso, più affine ad un ambiente apolare e lipofilo, che sarà disciolto all’interno di queste strutture spontanee di aggregazione che si formano quando le molecole anfipatiche, come tensioattivi, sono presenti nel mezzo acquoso in concentrazione maggiore rispetto alla concentrazione micellare critica, vedremo quando questo si verifica.

Un altro approccio molto importante è relativo al fatto che la maggior parte dei principi attivi è costituita da elettroliti deboli, che sono più facilmente solubili nell’ambiente in cui si trovano in forma ionizzata, mentre acquisiscono caratteristiche più lipofile, e quindi più adatte all’attraversamento delle membrane biologiche, negli ambienti caratterizzati da un pH in cui predomina la forma indissociata; quindi gli acidi deboli sono più facilmente solubili in ambiente basico, dove ionizzano, mentre sono più facilmente assorbiti in ambiente gastrico acido, dove predomina la forma indissociata. Per le basi deboli è il contrario, quindi saranno più solubili in ambiente gastrico.