Tesi triennale Genetica (La malattia di Milroy)

Una mutazione nel gene VEGF-C provoca caratteristiche fenotipiche simili alla malattia di Milroy

È stato riportato il caso di una bambina manifestante segni clinici molto simili a quelli tipici della malattia di Milroy, ma priva di mutazioni o delezioni a livello del gene per il recettore VEGFR-3 (Gordon et al, 2013). Questa bambina è nata dopo un periodo di 41 settimane di gestazione con un edema localizzato sulla parte dorsale ed esterna degli arti inferiori, molto evidente sul lato sinistro. Sottoponendo la paziente ad un elettrocardiogramma,Tuttavia, non sono state rilevate malformazioni cardiache ed anche il test della proteinuria è risultato negativo. Due mesi dopo la nascita, il paziente ha sviluppato una minima fibrosi a livello della gamba destra (aumento dello strato di tessuto connettivo). Tre mesi dopo la nascita, dopo un mese di riabilitazione, l'edema è migliorato per poi persistere nei mesi successivi senza subire cambiamenti. Tuttavia, al ventesimo mese dopo la nascita, l'edema si è sviluppato molto sulla caviglia e sul dorso del piede sinistro, manifestando un linfedema a livello degli arti inferiori. (A novel stop mutation in the vascular endothelial growth factor-C gene (VEGFC) results in Milroy-like disease. - Emilia Balboa-Beltran, María J Fernández-Seara, Alejandro Pérez-Muñuzuri, Ramón Lago, Carlos García-Magán)

María L Couce, Beatriz Sobrino, JorgeAmigo, Angel Carracedo, Francisco Barros)riscontrate unghie sollevate eprofonde pieghe sulle dita. Inoltre,nonostante la paziente non manifestasse prurito o dolore, è statariscontrata la presenza di cellulite infettiva e del papilloma (tumorebenigno della cute dovuto solitamente a cause virali).

Analizzando l’albero genealogico del probando (IV:4) è stata rilevatala presenza di simili segni clinici in suo padre (III:3), nella nonna-Figura 11 Albero genealogico che mostra la trasmissione della mutazione nella famiglia del probando. Glielementi sottolineati si riferiscono ai soggetti il cui DNA è stato studiato; il puntino rosso indica i soggettiportatori della mutazione. (A novel stop mutation in the vascular endothelial growth factor-C gene (VEGFC)results in Milroy-like disease. - Emilia Balboa-Beltran, María J Fernández-Seara, Alejandro Pérez-Muñuzuri,Ramón Lago, Carlos García-Magán,

María L Couce, Beatriz Sobrino, Jorge Amigo, Angel Carracedo, FranciscoBarros) (II:2), nella bisnonna (I:2) e nelle sorelle della bisnonna (I:3, I:4, I:5).

In particolare il padre della paziente allanascita ha manifestato idrocele (raccoltadi liquidi sierosi nello scroto) ed un edemaesteso sulla gamba destra, dal ginocchio al piede, con profonde pieghe sulle dita dei piedi.

Figura 10 Padre del probando con evidente linfedema al livello dell’arto inferiore destro e con unghie dei piedi sollevate. . (A novel stop mutation in the vascular endothelial growth factor-C gene (VEGFC) results in Milroy-like disease. - Emilia Balboa-Beltran, María J Fernández-Seara, Alejandro Pérez-Muñuzuri, Ramón Lago, CarlosGarcía-Magán, María L Couce, Beatriz Sobrino, Jorge Amigo, Angel Carracedo, Francisco Barros)22

Nonostante questi segni clinici non fossero estremamentepreoccupanti, l’edema si è aggravato nel corso degli anni.

Correndo e camminando. Anche la nonna del probando (madre del padre) ha sofferto di un edema a livello della gamba sinistra, manifestando anche profonde pieghe sulle dita dei piedi ed unghie sollevate. Prelevando dei campioni di sangue dai componenti ancora in vita della famiglia del probando ed analizzandoli è stata rilevata, solo nel probando, nel padre e nella nonna, la presenza di una mutazione non-senso in eterozigosi a livello dell'esone 4 del gene per il fattore VEGF-C. Una mutazione è definita non-senso quando si verifica il cambio di un nucleotide a livello di un codone che da codificante diventa un codone di stop. Il risultato è la sintesi di una proteina più corta e generalmente non funzionante. Quindi il fattore VEGF-C prodotto risulta tronco e di conseguenza non in grado di interagire - Figura 12 Localizzazione della mutazione nel gene VEGF-C. (A novel stop mutation in the vascular endothelial growth factor-C gene (VEGFC) results in Milroy-like disease.

• Emilia Balboa-Beltran
• María J Fernández-Seara
• Alejandro Pérez-Muñuzuri
• Ramón Lago
• Carlos García-Magán
• María L Couce
• Beatriz Sobrino
• Jorge Amigo
• Angel Carracedo
• Francisco Barros

adeguatamente con il recettore VEGFR-3. Per gli altri parenti del probando, cioè per lo zio (II:2) e per la sorella (IV:3), invece, non sono state rilevate manifestazioni fenotipiche della malattia etantomeno la mutazione non-senso a livello dell'esone 4.

La scoperta di una mutazione in un gene diverso da quello del VEGFR-3 complica la diagnosi, che deve essere necessariamente condotta utilizzando accurati test genetici. Molti studi devono ancora essere effettuati sulla malattia di Milroy, ma la scoperta di nuove mutazioni a livello genotipico correlate alla manifestazione di specifici caratteri fenotipici, col tempo aiuteranno a comprendere la reale correlazione tra genotipo e fenotipo ed ovviamente questo permetterà anche lo sviluppo.

Di terapie più specifiche ed efficaci dei trattamenti attuali.

ALTRE SINDROMI NEI PERSONAGGI DEI "FREAK SHOW"

Ruth Berry

Nacque nel 1910 con una malattia congenita molto rara chiamata focomelia, (Roberts et al, 1919) a trasmissione autosomica recessiva. Tra le manifestazioni cliniche più comuni della malattia si annoverano: deformazioni degli arti superiori ed inferiori, micrognatia (insufficiente sviluppo della mandibola), labbro leporino, palatoschisi (interruzione a livello del palato), criptorchidismo (testicolo ritenuto), ipertelorismo oculare (occhi distanti l'uno dall'altro), assottigliamento della sclera, orecchie deformi, emangioma sul volto, alterazioni nello sviluppo cognitivo e crescita infantile lenta. La focomelia è provocata da mutazioni a livello del gene ESCO2, il cui locus genico è 8p21.1 (cromosoma 8, braccio corto, regione 2, banda 1.1).

Questo gene ha una lunghezza di 41.164pb, cioè si estende da 27.771.477 pb a 27.812.640 pb e codifica per una proteina lunga 601 amminoacidi. Il gene ESCO2 è responsabile dell'allineamento dei cromosomi durante la replicazione cellulare, per cui una sua mutazione provoca il rallentamento della divisione delle cellule staminali fin dai primi stadi dello sviluppo embrionale.

Joseph Merrick

Nacque a Leicester nel 1862 e venne soprannominato "uomo elefante" poiché era affetto dalla sindrome di Proteus, una malattia che provoca una crescita incontrollata di pelle, ossa ed altri tessuti (soprattutto tessuto vascolare e tessuto adiposo). Tra i sintomi tipici della sindrome di Proteus si annoverano inoltre: nervi cerebriformi (localizzati per lo più sotto la pianta del piede), anomalie neurologiche, elevata

propensionea sviluppare tumori benigni e trombosi venosa profonda. Questa malattia si manifesta a causa dell'insorgenza di unamutazione sporadica a livello del gene ATK1 durante losviluppo intrauterino, per cui in seguito a divisione cellulare lamutazione si diffonde solo in alcune cellule dell'organismo(mutazione a mosaico). Il gene ATK1 mappa a livello del locus14

2614q32.33 (cromosoma 14, braccio lungo, regione 3, banda2.33), è lungo 26.403 pb, cioè si estende da 104.769.349 pb a104.795.751 pb e codifica per una proteina lunga 480amminoacidi. Questo gene regola la crescita, la proliferazionee la morte cellulare, per cui una sua mutazione determina unaccrescimento ed una divisione cellulare anomale.

Bobby Kork Iniziò a lavorare nel mondo dellospettacolo intorno agli anni '40-'50 del'900 ed era un vero ermafrodita, cioèpossedeva sia gli organi genitali maschilisia quelli femminili, a causa

della contemporanea presenza di cromosomi XX e cromosomi XY. Nello specifico, da Figura 17 - Bobby Kork, detto anche Robert-Roberta, un punto di vista fenotipico gli ermafroditi manifestano: pene piccolo (micropene), uretra che sbocca in posizione anomala, ernia inguinale, tumori addominali, scroto privo di tessuti e diviso in due parti, utero, vagina ed in alcuni casi anche una prostata. L'ermafroditismo è una malattia molto rara ed è causato da un'anomalia nei processi di differenziazione dei genitali durante l'embriogenesi. Questa anomalia si riscontra in presenza di mutazioni a livello del gene SRY, che codifica per una proteina lunga 204 amminoacidi chiamata "fattore di determinazione del testicolo (TDF)", la quale induce il differenziamento della gonade in senso maschile in tutti i mammiferi placentati. Invece, se il gene SRY non si esprime, si sviluppano le ovaie. In presenza di una mutazione post zigotica a livello del gene SRY, quindi, si