Alzheimer

PRESENZA DI AMMASSI NEUROFIBRILLARII

I microtubuli del citoscheletro sono in continuo stato di assemblamento-disassemblamento (hanno una durata di circa 10 giorni) e la loro funzione è quella di dare sostegno e forma alle cellule.

La proteina tau in condizioni fisiologiche stabilizza la formazione dei microtubuli; invece quando è iperfosforilata forma dei grovigli che contribuiscono alla morte neuronale; in particolare:

La forma citotossica A-β-40 e soprattutto A-β-42 inducono l'attivazione di chinasi cellulari che causano un'iperfosforilazione della proteina TAU (ovvero una fosforilazione e si ha che la proteina TAU iperfosforilata interagisce con altre proteine tau su più siti) α iperfosforilate e tende a formare filamenti ad elica che si assemblano formando dei grovigli neurofibrillari intracellulari che non sono in grado di mantenere la struttura del microtubulo e quindi il microtubulo si sfalda completamente e ciò danneggia le cellule.

nervose: compromissione del trasporto assonale e della funzione neuronale

INFIAMMAZIONE E GLIOSI

Le placche senili (sono insolubili) tendono a depositarsi nel parenchima cerebrale e ciò causa un'infiammazione esagerata che determina l'attivazione della gliosi. La gliosi è un processo che gli astrociti mettono in atto qualora ci sia un danno a livello del SNC la cui iperattivazione, però, può provocare danni;

Il morbo di Alzheimer è una malattia cronico degenerativa irreversibile che porta alla perdita di memoria. La prima forma di memoria che viene persa è la memoria spaziale (non si ricorda per esempio i percorsi che quotidianamente effettuava). Ciò è stato misurato attraverso dei test sperimentali, in particolare:

Un test sperimentale che misura la memoria spaziale è stato condotto su piccoli roditori e consiste nel porre l'animale in una vasca d'acqua ed in cui viene posta una piattaforma che consente

all'animale di arrampicarsi ed uscire; quindi l'animale, dopo aver esplorato la zona, tenderà a cercare la piattaforma. Successivamente si pone l'animale nella stessa identica vasca priva della piattaforma e l'animale tenderà ad andare nella stessa zona dove c'era la piattaforma ed un comportamento del genere indica che l'animale ha la memoria spaziale integra. Questo test misura quanto tempo il roditore rimane nello spazio dove prima c'era la piattaforma. Un altro test che misura la memoria spaziale è quello di porre l'animale in un labirinto in cui in una delle vie c'è del cibo; quindi l'animale tenderà a percorrere il labirinto per poi fermarsi nella zona dove è presente il cibo. Quando si effettua lo stesso esperimento in un labirinto, in cui però manca il cibo si misura in quanto tempo il roditore arriva nel punto in cui prima c'era il cibo e quanto tempo ci rimane. Il morbo di

Alzheimer si distingue in:

1. Forme sporadiche: non si possono prevedere. Le forme sporadiche possono essere causate da un accumulo di β-amiloide (essa è presente a livelli molto bassi nell'β-amiloide per difetti nella clearance della con conseguente aumento individuo sano) β-amiloide graduale dei livelli cerebrali di ed innesco degli stessi processi delle forme famigliari
2. Forme famigliari: possono essere dovute a mutazioni dei geni che codificano per γ-secretasi). Queste mutazioni β-amiloide aumentano la formazione di e quindi un suo accumulo a livello corticale e limbico (le prime zone interessate sono l'ippocampo e la corteccia frontale). Alcune cause del morbo di Alzheimer legate a mutazioni sono: Le mutazioni dell'apolipoproteina epsilon 4 ("apo-E4"), che è una proteina coinvolta nel processamento delle lipoproteine e favorisce l'aggregazione di A-β-40-42

-secretasi Le mutazioni delle secretasi: la mutazione che favorisce la

-secretasi piuttosto che la

La mutazione della proteina "nicastrina": favorisce l'attivazione della

via amiloidogenica

Le "TAU-patie" sono delle alterazioni della proteina tau che comporta: morte cellulare, deficit neurologici e quindi demenza

La sindrome di Down: il gene che codifica per la proteina APP si trova localizzato nel cromosoma 21 e, poiché nella sindrome di Down si hanno 3 copie del cromosoma 21 (invece di 2), si avrà che quel gene sarà iper-espresso (ci saranno più copie di quel gene) e ciò comporta un accumulo di APP, un processamento errato con formazione di amiloide.

NB: quando compaiono i sintomi (come la demenza) l'Alzheimer è già in uno stadio avanzato.

La malattia di Alzheimer è la forma più frequente di demenza e viene divisa in due categorie:

Ad insorgenza precoce: qui il substrato

interpretato come segnale di innesco di processi apoptotici nei neuroni corticali (eccitotossicità). Oltre al Ca aumentano i livelli di Na che determina una depolarizzazione continua che genera un "rumore di fondo" elevato da rendere non identificabili i segnali significativi, come quello di memoria ed attenzione: no "long term potentiation".

FARMACI ANTI-ALZHEIMER

La terapia è solo sintomatica: miglioramento della situazione e rallentamento della progressione della patologia. Questi farmaci sono da utilizzare nella prima fase della malattia in quanto sono privi di efficacia in quella avanzata. Target della terapia: Diminuire il disequilibrio delle secretasi, Diminuire l'accumulo di amiloide, Aumentare la trasmissione colinergica (target principale) e Diminuire la quantità di glutammato

ANTICOLINESTERASICI:

Migliorano le capacità cognitive e la qualità della vita

Meccanismo d'azione: agiscono come inibitori reversibili delle

acetilcolinesterasi: poiché l'azione è reversibile si ha un rallentamento dell'idrolisi dell'ACH permettendo a quest'ultima di accumularsi nello spazio sinaptico--> iper-attivazione recettori colinergici.

TACRINA: Fu il 1° inibitore reversibile delle colinesterasi. Oggi non è più usata a causa delle reazioni avverse. I farmaci di nuova generazione sono Donepezil, Galantamina e Rivastigmina.

DONEPEZIL: inibitore specifico e reversibile.

Farmacocinetica: Biodisponibilità orale del 100%. Forte legame alle plasmaproteine.

Metabolizzato da CYP450 (3A4/2D6) in 4 metaboliti escreti per via urinaria.

Reazioni avverse: in caso di sovradosaggio determina "crisi colinergica" (iper-salivazione, nausea, vomito, bradicardia per effetto vagale, ipotensione arteriosa.