Via del mevalonato

Via del mevalonato: quadro generale

La via del mevalonato (via dell’HMG-CoA reduttasi) è una via anabolica che, a partire da

acetil-CoA, porta alla formazione di isoprenoidi attivati: IPP (isopentenil pirofosfato) e DMAPP

(dimetilallil pirofosfato). Da questi derivano:

Terpeni e terpenoidi

 Steroidi/steroli (colesterolo, fitosteroli, ormoni steroidei)

 Ubiquinone, dolicolo, prenilazioni proteiche, ecc.



Dall’acetil-CoA a mevalonato, IPP e DMAPP

1. Formazione di HMG-CoA

Condensazione Claisen di due acetil-CoA → acetoacetil-CoA

o Aggiunta di un terzo acetil-CoA → HMG-CoA (3-idrossi-3-metilglutaril-CoA)

o

2. Riduzione a mevalonato

HMG-CoA reduttasi (enzima chiave, target delle statine)

o HMG-CoA + 2 NADPH → mevalonato + CoA

o

3. Attivazione e decarbossilazione

Mevalonato → mevalonato-5-P → mevalonato-5-PP

o Decarbossilazione fosfato-dipendente → IPP (C5 isoprenoide attivato)

o

4. Isomerizzazione

⇌

IPP DMAPP (isomerasi IPP-DMAPP)

o

Da qui in poi, tutta la chimica è “lego” di unità C5.

Oligomerizzazione di IPP/DMAPP: i primi blocchi

C10 (monoterpeni)

 DMAPP (C5) + IPP (C5) → geranil pirofosfato, GPP (C10)

o

C15 (sesquiterpeni)

 GPP (C10) + IPP (C5) → farnesil pirofosfato, FPP (C15)

o

C20 (diterpeni)

 FPP (C15) + IPP (C5) → geranilgeranil pirofosfato, GGPP (C20)

o

Da GPP, FPP, GGPP derivano poi terpeni lineari, ciclici, terpenoidi e, più avanti, steroli e ormoni.

Terpeni lineari e terpeni ciclici

Terpeni lineari

Origine: in genere da GPP (C10), FPP (C15), GGPP (C20) senza ciclizzazione iniziale.

 Esempi:

 Geraniolo, nerolo, linalolo (monoterpeni alcolici lineari da GPP)

o Farnesolo (sesquiterpene lineare da FPP)

o Fitolo (catena diterpenica del clorofilla, da GGPP)

o

Biosintesi: GPP/FPP/GGPP → modifiche ossidative/riduttive (alcoli, aldeidi, acidi, esteri) senza

formazione di nuovi anelli.

Terpeni ciclici

Origine: ciclizzazione enzimatica di GPP, FPP o GGPP tramite carbocationi.

 Monoterpeni ciclici (C10): limonene, α-pinene, mentolo (via carbocatione geranil/terpinil).

 Sesquiterpeni ciclici (C15): β-cariofillene, patchoulolo, ecc. (ciclizzazione di FPP).

 Diterpeni ciclici (C20): fitormoni come gibberelline, resine, taxani (da GGPP).



Meccanismo chiave: PPi lascia → carbocatione allilico → riarrangiamenti/ciclizzazioni →

stabilizzazione (perdita di protoni, cattura di acqua, ossidazioni).

Terpenoidi

Definizione: terpeni modificati (ossigenati o riorganizzati): alcoli, aldeidi, chetoni, acidi,

 esteri, epossidi, ecc.

Esempi:

 Mentol